Estudio farmacocinético de fase 2 de TLC590 para el tratamiento del dolor posquirúrgico en múltiples modelos quirúrgicos

Criterios de inclusión:

1. Capaz y dispuesto a proporcionar consentimiento informado por escrito.
2. Hombre o mujer de 18 a 70 años, inclusive. Para el modelo quirúrgico de aumento de senos de la Parte 2, solo se pueden inscribir mujeres

3. Programado para someterse a una de las siguientes cirugías electivas, sin procedimientos adicionales y poder utilizar el régimen de anestesia:

   1. Bunionectomía unilateral del primer metatarsiano (Cohorte 1)
   2. Reparación abierta de hernia ventral asistida por laparoscopia (cohortes 2 y 6)
   3. Aumento de senos (cohorte 3 a 5)
   4. Artroplastia total de rodilla unilateral (Cohorte 7)
   5. Abdominoplastia (abdominoplastia) (Cohorte 8)
4. Clasificación del estado físico ASA de 1 o 2
5. Los sujetos masculinos deben ser biológica o quirúrgicamente estériles o comprometerse a utilizar un método anticonceptivo confiable (deben aceptar el uso de anticonceptivos de doble barrera en caso de actividad sexual) o practicar la abstinencia durante la duración del estudio y durante 30 días después de la administración del fármaco del estudio

6. Las mujeres son elegibles solo si se aplica todo lo siguiente:

   1. No embarazada con una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y una prueba de embarazo en orina negativa el día 1 antes de la cirugía (no se requiere prueba de embarazo para mujeres en edad fértil, definidas como quirúrgicamente estériles o posmenopáusicas)
   2. no lactando
   3. No planear quedar embarazada durante el estudio.
   4. Si está en edad fértil, se compromete a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante la duración del estudio o al menos 30 días después de la administración del fármaco del estudio.
7. IMC >18 ~ ≤39 kg/m2

Criterios de exclusión:

1. Un valor anormal clínicamente significativo de una prueba de laboratorio clínico
2. Evidencia de un ECG de 12 derivaciones clínicamente significativo
3. Historia de hipotensión ortostática, síncope u otros ataques sincopales.
4. Antecedentes o cualquier manifestación clínica de afección renal, hepática, gastrointestinal, cardiovascular, metabólica, neurológica, psiquiátrica u otra afección significativa que el investigador haya evaluado como inadecuada para participar en el estudio.
5. Historial de convulsiones o toma de anticonvulsivos durante el período de selección
6. Antecedentes de arritmia cardíaca o de tomar medicamentos antiarrítmicos de Clase III, incluidos amiodarona, dofetilida, dronedarona, sotalol o ibutilida, durante el período de selección
7. Historial de apnea del sueño o tratamiento con CPAP en el hogar.
8. Antecedentes de hipersensibilidad a la ropivacaína, cualquier otro anestésico local de tipo amida, propofol, hidromorfona, fentanilo, midazolam, paracetamol, oxicodona o morfina (u otros opioides)
9. Antecedentes de NVPO graves o refractarios debido a otras etiologías, incluidas, entre otras, obstrucción de la salida gástrica, hipercalcemia o úlcera péptica activa, consideradas clínicamente significativas por el investigador.
10. Cualquier historial de por vida de un intento de suicidio o cualquier comportamiento suicida, según lo evaluado por el C-SSRS en la evaluación.
11. Historial o resultados positivos de pruebas de VIH, VHC o VHB.
12. Historial o informe actual de abuso de sustancias, incluido el abuso de drogas ilícitas y/o abuso de alcohol (bebe regularmente >4 unidades de alcohol por día: 1 unidad = 8 oz. cerveza, 3 onzas vino, o 1 oz. bebidas espirituosas) dentro de los 2 años anteriores a la selección
13. Resultados positivos en la prueba de detección de drogas en orina o en la prueba de aliento con alcohol, indicativos de abuso de drogas ilícitas o de drogas no recetadas o de alcohol en la selección o el día 1 antes de la cirugía. Se permiten medicamentos recetados que se sabe que dan positivo en una prueba de drogas. No se permite la marihuana (medicinal o recreativa)
14. Condición física restrictiva/dolorosa concurrente, aguda o crónica preexistente que puede confundir las evaluaciones del dolor posoperatorio o que se espera que requiera tratamiento analgésico durante el estudio.
15. Ha conocido o sospechado un uso diario de opioides durante más de 4 días por semana dentro de los 6 meses anteriores a la selección.
16. Está tomando analgésicos diarios durante más de 4 días a la semana por una afección crónicamente dolorosa durante el período de selección. No excluyente si se utiliza para el dolor relacionado con la indicación de artroplastia total de rodilla.
17. Está recibiendo oxigenoterapia durante el período de selección.
18. Uso de cualquiera de los siguientes medicamentos dentro de las 5 vidas medias anteriores al procedimiento quirúrgico del estudio o según lo especificado
19. Neoplasia maligna en los últimos 2 años antes del cribado, excepto carcinoma de piel de células basales o de células escamosas no metastásico o carcinoma localizado in situ del cuello uterino
20. Historia personal o familiar de hipertermia maligna.