Tebentafusp-tebn con LDT en mensajería unificada metastásica

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥18 años 2. Melanoma uveal metastásico en el hígado confirmado histológicamente o citológicamente. Los pacientes deben tener al menos una metástasis hepática mensurable que tenga ≥ 10 mm de diámetro más largo mediante tomografía computarizada o resonancia magnética. Se permite la enfermedad extrahepática.

3. Criterios de tamaño del tumor: i. Parte 1: el volumen total del tumor debe ser <50% de la afectación del hígado por TC o RM; Enfermedad M1a o M1b con tumor más grande ≤ 5 cm ii. Parte 2: enfermedad M1b con tumor más grande > 5 cm, enfermedad M1c o afectación hepática ≥ 50 % mediante TC o RM 4. Sin tratamiento sistémico previo con tebentafusp-tebn 5. Terapia previa: i. Parte 1: Los pacientes deben no haber recibido tratamiento previo en el entorno metastásico.

1. Se permite la cirugía o ablación previa por enfermedad oligometastásica.
2. También se permite la radiación paliativa de lesiones no objetivo. ii. Parte 2: Es posible que los pacientes hayan recibido terapia sistémica previa con quimioterapia, inmunoterapia o terapia dirigida. También pueden haber recibido previamente una terapia dirigida al hígado, incluida cirugía, ablación, inmunoembolización o radioembolización. Sin embargo, no puede haber tenido más de dos líneas de tratamiento anteriores en total.

6. HLA-A*0201 positivo 7. Estado funcional ECOG o 0 o 1 en el momento de la selección 8. Esperanza de vida superior a 3 meses según la evaluación del investigador 9. Los pacientes deben tener una función normal de órganos y médula ósea como se define a continuación :

1. Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm³
2. Hemoglobina > 8,0 g/dL
3. AST y/o ALT < 3x límite superior de lo normal (LSN)
4. Bilirrubina total ≤ 2,0 mg/ml
5. Nota: Los pacientes con hiperbilirrubinemia clínicamente consistente con un trastorno hereditario del metabolismo de la bilirrubina (p. ej., síndrome de Gilbert) serán elegibles a discreción del médico tratante y/o del investigador principal.
6. PT/PTT < 1,5x LSN
7. Creatinina sérica ≤ 2,0 mg/dl o aclaramiento de creatinina > 60 ml/min

8. Potasio, magnesio, calcio corregido y fosfato dentro de los parámetros normales de laboratorio 10. Las mujeres no deben estar embarazadas ni en período de lactancia. 11. Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes del ingreso al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante los 6 meses posteriores a la dosis final del fármaco del estudio. . Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días anteriores al ingreso al estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

   12. Los pacientes varones tratados o inscritos en este protocolo deben ser quirúrgicamente esterilizados o utilizar métodos anticonceptivos de doble barrera desde la inscripción hasta el tratamiento y durante 6 meses después de completar la terapia del estudio.

   13. Capacidad para comprender y voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión:

Partes 1 y 2:

1. Incumplimiento de cualquiera de los criterios establecidos en el apartado Criterios de inclusión
2. Historial de uso previo de tebentafusp-tebn
3. No se permite la quimioembolización previa en la Parte 2
4. Historia de reacción grave de hipersensibilidad inmediata o retardada a fármacos biológicos, anticuerpos monoclonales o agentes de contraste yodados.
5. Presencia de insuficiencia hepática sintomática que incluye ascitis y encefalopatía hepática.
6. Presencia de metástasis en el sistema nervioso central (SNC) sintomáticas o no tratadas, o metástasis en el SNC que requieran corticosteroides dentro de los 21 días anteriores al inicio de la terapia del estudio. Los pacientes con metástasis cerebrales pueden ser elegibles si las lesiones han sido tratadas con terapia local y no hay evidencia de progresión de la enfermedad del SNC durante al menos 4 semanas, según lo medido por resonancia magnética antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
7. Antecedentes de otra neoplasia maligna, excepto: 1) aquellos que no han padecido la enfermedad durante 3 años antes del tratamiento del estudio; 2) pacientes con antecedentes de cáncer de piel no melanoma completamente resecado; 3) pacientes con neoplasias malignas secundarias indolentes que no requieren terapia activa; 4) pacientes con carcinoma in situ completamente resecado. Consulte al investigador principal del estudio si no está seguro de si las segundas neoplasias malignas cumplen con los requisitos especificados anteriormente.
8. Cirugía mayor dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio (los procedimientos mínimamente invasivos como la broncoscopia, la biopsia de tumor, la inserción de un dispositivo de acceso venoso central y la inserción de una sonda de alimentación no se consideran cirugía mayor y no son excluyentes)
9. Radioterapia dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, con excepción de la radioterapia paliativa en un campo limitado, como para el tratamiento del dolor óseo o una masa tumoral focalmente dolorosa.
10. No hay toxicidades sobresalientes de terapias anteriores superiores al Grado 1. Excepto por efectos secundarios anteriores relacionados con el sistema inmunológico, como la endocrinopatía, que se manejan con una dosis estable de tiroides o suplemento de esteroides.
11. Uso de cualquier medicamento en investigación dentro de los 28 días (o cinco vidas medias, lo que sea más corto; con un mínimo de 14 días desde la última dosis) anteriores a la primera dosis de la terapia del estudio y durante el estudio.
12. Uso de factores de crecimiento estimulantes de colonias hematopoyéticas (p. ej. G-CSF, GMCSF, M-CSF) dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Se permite un agente estimulante de eritroides siempre que se haya iniciado al menos 2 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y el paciente no dependa de una transfusión de glóbulos rojos.
13. Historia conocida de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). La prueba del VIH no es necesaria a menos que esté clínicamente indicada
14. Infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC). No es necesario realizar pruebas para determinar el estado del VHB o VHC a menos que esté clínicamente indicado o si el paciente tiene antecedentes de infección por VHB o VHC.
15. Pacientes que reciben terapia con esteroides sistémicos o cualquier medicamento inmunosupresor. Se aceptan terapias con esteroides locales (p. ej., medicamentos óticos, oftálmicos, intraarticulares o inhalados).
16. Historia de diátesis hemorrágica.
17. Mujeres embarazadas, con probabilidad de quedar embarazadas o en período de lactancia
18. Enfermedad concurrente no controlada, evaluada a discreción del investigador.
19. Obstrucción biliar, stent biliar o cirugía biliar previa, excepto colecistectomía, o cualquier anomalía anatómica que pueda interferir con la inmunoembolización o quimioembolización.
20. Pacientes con oclusión de la vena porta principal.
21. Flujo colateral inadecuado alrededor de una vena porta ocluida según lo determinado por angiografía
22. Derivación arteriovenosa identificada en arteriografía de la arteria hepática
23. Cualquier condición médica que, a juicio del Investigador, impediría la participación del paciente en el estudio clínico debido a preocupaciones de seguridad, cumplimiento de los procedimientos del estudio o interpretación de los resultados del estudio.

Sólo parte 1:

a. Historia de reacción grave de hipersensibilidad inmediata o retardada al GM-CSF