Estudio de dosis ascendentes individuales para evaluar la tolerabilidad de la seguridad, la farmacocinética y la farmacodinámica de PVT201 en sujetos y pacientes sanos (PBC/PSC)

Criterios de elegibilidad para voluntarios saludables

Criterios de inclusión:

1. Hombre o mujer sana, de entre 18 y 65 años, inclusive en la detección.
2. Índice de masa corporal (IMC) de 18.0 a 32.0 kg/m2, inclusive, con peso corporal ≥ 50.0 kg y <120.0 kg.
3. Lleve el alelo HLA DRB4*0101 o DRB4*0103.
4. El participante es médicamente saludable (en opinión del investigador), según lo determinado por el historial médico previo al estudio y sin anormalidades de CS.

5. Las participantes femeninas deben ser de potencial que no sea para niños o, si es de potencial de hijos:

   1. Debe tener una prueba de embarazo en suero negativa en la visita de detección y una prueba negativa de embarazo de orina en el día -1.
   2. Debe acordar no donar OVA o intentar quedar embarazada desde el momento del consentimiento de firma hasta al menos 30 días después de la dosis del fármaco del estudio.
   3. Si no es exclusivo en una relación del mismo sexo o abstinente como un estilo de vida comprometido, debe aceptar usar una anticoncepción adecuada establecida en la detección hasta al menos 30 días después de la dosis del medicamento del estudio.

6. Los participantes masculinos deben:

   1. Acuerde no donar espermatozoides desde el momento del consentimiento de firma hasta al menos 90 días después de la dosis del fármaco del estudio.
   2. Si participa en relaciones sexuales con una pareja femenina que podría quedar embarazada, debe aceptar usar la anticoncepción adecuada desde el momento del consentimiento de firma hasta al menos 90 días después de la dosis de drogas del estudio.

Criterios de exclusión:

1. Cualquier infección activa que requiera medicamentos antibióticos, antifúngicos, antiparasitarios o antivirales absorbidos sistémicamente.
2. Historia de reacción de hipersensibilidad, anafilaxia u otras reacciones de CS o alergia conocida al fármaco del estudio o sus ingredientes, incluidos, entre otros, dextrano.
3. Historia de cualquier trastorno clínicamente significativo que, en opinión del investigador, dificultaría la implementación del protocolo o la interpretación de los resultados del estudio, o que pondría en riesgo al participante al participar en el estudio.
4. El participante se ha sometido a esplenectomía o timectomía.
5. Resultados de laboratorio en la detección que indican una función renal inadecuada, con un aclaramiento de creatinina estimado de <60 ml/min/1.73m2.
6. Los resultados de la prueba de función hepática elevaron más de 1.5 veces por encima del límite superior de lo normal para GGT, ALP, AST o ALT.
7. Bilirrubina total> 1.5 veces por encima del límite superior de lo normal.
8. Uso de cualquier medicamento recetado dentro de los 14 días previos a la dosis del medicamento del estudio y/o medicamentos de venta libre/vitaminas/suplementos/herbal/medicamentos derivados de la planta dentro de los 7 días previos a la dosis del medicamento del estudio.
9. Inscripción concurrente en otro estudio clínico, o participación en otro estudio clínico dentro de los 30 días previos a la detección.
10. Prueba positiva de aliento de alcohol en la detección, al ingresar a la clínica el día -1.
11. Prueba positiva de drogas de orina de abuso en la detección, al ingresar a la clínica el día -1.
12. El participante tiene una prueba de cotinina positiva al ingresar a la clínica el día -1.
13. El participante está amamantando/lactando o embarazada, o planea amamantar o quedar embarazada durante el estudio.
14. Antígeno de superficie de hepatitis B positivo (HBSAG), anticuerpo del virus de hepatitis C (HEPC) o pruebas de anticuerpos de inmunodeficiencia humana (VIH).
15. Abuso de sustancias conocido o condiciones médicas, psicológicas o sociales que, en opinión del Doctor del Estudio, harían que el participante sea inadecuado para este estudio, incluida la incapacidad de cooperar completamente con los requisitos del protocolo de estudio o la probabilidad de incumplimiento con cualquier requisito de estudio.

Criterios de elegibilidad para pacientes PBC/PSC

Criterios de inclusión:

1. Hombre o mujer, de entre 18 y 75 años, inclusive en la proyección.
2. Índice de masa corporal (IMC) de 18.0 a 32.0 kg/m2, inclusive, con peso corporal ≥ 50.0 kg y <120.0 kg.
3. Lleve el alelo HLA DRB4*0101 o DRB4*0103.
4. El participante es médicamente saludable (en opinión del investigador), según lo determinado por el historial médico previo al estudio y sin anormalidades de CS.
5. Hombre o mujer con un diagnóstico de colangitis biliar primaria (PBC) o colangitis esclerosante primaria (PSC).
6. Para los sujetos en cualquier medicamento utilizado para tratar los síntomas de PBC o PSC (ejemplos: UDCA, OCA, Seladelpar), los sujetos deben estar en una dosis estable durante un mínimo de 3 meses antes del día 1 y se espera que permanezcan en el tratamiento durante la duración de Participación del estudio o debe haber estado fuera del tratamiento durante al menos 3 meses antes del día 1.
7. Los sujetos con enfermedad inflamatoria intestinal (EII) deben haber estado en terapia estable> 3 meses antes del día 1.

8. Las participantes femeninas deben ser de potencial que no sea para niños o, si es de potencial de hijos:

   1. Debe tener una prueba de embarazo en suero negativa en la visita de detección y una prueba negativa de embarazo de orina en el día -1,
   2. Debe aceptar no donar OVA o intentar quedar embarazada desde el momento del consentimiento de firma hasta al menos 30 días después de la dosis del medicamento del estudio,
   3. Si no es exclusivo en una relación del mismo sexo o abstinente como un estilo de vida comprometido, debe aceptar usar una anticoncepción adecuada establecida en la detección hasta al menos 30 días después de la dosis del medicamento del estudio.

9. Los participantes masculinos deben:

   1. Acuerde no donar los espermatozoides desde el momento del consentimiento de firma hasta al menos 90 días después de la dosis del fármaco del estudio,
   2. Si participa en relaciones sexuales con una pareja femenina que podría quedar embarazada, debe aceptar usar la anticoncepción adecuada desde el momento del consentimiento de firma hasta al menos 90 días después de la dosis de drogas del estudio.

Criterios de exclusión:

1. Actual o un historial de eventos de descompensación hepática.
2. El sujeto se diagnostica con el síndrome de Gilbert.
3. Sujetos que previamente se sometieron a un trasplante de hígado.
4. Historia de ilileectomía, colostomía, colectomía, esplenectomía o timectomía.
5. Cualquier infección activa que requiera medicamentos antibióticos, antifúngicos, antiparasitarios o antivirales absorbidos sistémicamente.
6. Las enfermedades hepáticas o biliares coexistentes, como la coledocolitiasis, la hepatitis aguda o crónica, la hepatitis autoinmune, la enfermedad hepática alcohólica, la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), la infección aguda del sistema de conductos biliares o la vorazadora, el historial de la desglose gastestinal (secundaria a la hipertensión portal) , Cirrosis, síndrome hepatorenal, colangiocarcinoma diagnosticados o sospechosos de cánceres de hígado.
7. Presencia de afecciones que pueden causar elevaciones ALP no hepatogénicas (p. Ej., Enfermedad de Paget) o afecciones que pueden conducir a una esperanza de vida de menos de 2 años.
8. Historia de malignidad, excepto el carcinoma de células basales o escamosas de la piel o el carcinoma in situ del cuello uterino que se ha tratado con éxito.
9. Antígeno de superficie de hepatitis B positivo (HBSAG), anticuerpo del virus de hepatitis C (HEPC) o pruebas de anticuerpos de inmunodeficiencia humana (VIH).

10. Resultados de detección de laboratorio:

    1. AST> 5 X ULN,
    2. Alt> 5 x Uln,
    3. ALP> 10 X ULN,
    4. Bilirrubina total> 1.5 x Uln,
    5. Albúmina <35 g/l,
    6. Total de glóbulos blancos (WBC) <3000 células/mm3,
    7. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) <1500 células/mm3,
    8. Recuento de plaquetas <130,000/mm3, a menos que sean anticoagulantes estables a discreción del investigador,
    9. Tiempo de protrombina (relación internacional normalizada, INR)> 1.3,
    10. Creatinina sérica> 175 µmol/L o aclaramiento de creatinina <60 ml/min.
11. Historia de reacción de hipersensibilidad, anafilaxia u otras reacciones de CS o alergia conocida al fármaco del estudio o sus ingredientes, incluidos, entre otros, dextrano.
12. Prueba positiva de aliento de alcohol en la detección, al ingresar a la clínica el día -1.
13. Prueba positiva de drogas de orina de abuso en la detección, al ingresar a la clínica el día -1.
14. El participante tiene una prueba de cotinina positiva en la detección, al ingresar a la clínica el día -1.
15. El participante está amamantando/lactando o embarazada, o planea amamantar o quedar embarazada durante el estudio.
16. Terapias inmunosupresoras que incluyen metotrexato, azatioprina o corticosteroides sistémicos de toda la edad dentro de los 2 meses previos al día 1.
17. Tratamiento con cualquier otra terapia o dispositivo de investigación dentro de las 6 semanas o dentro de las 5 vidas medias, lo que sea más largo, antes del día 1.
18. Abuso de sustancias conocido o condiciones médicas, psicológicas o sociales distintas de PBC o PSC, o terapia previa que, en opinión del PI, haría que el participante no sea adecuado para este estudio, incluida la incapacidad de cooperar completamente con los requisitos del protocolo o probabilidad de incumplimiento de cualquier requisito de estudio.