Studio di dose ascendente singolo per valutare la tollerabilità della sicurezza, la farmacocinetica e la farmacodinamica di PVT201 in soggetti e pazienti sani (PBC/PSC)

Criteri di ammissibilità al volontariato sano

Criteri di inclusione:

1. Maschio o femmina sano, di età compresa tra 18 e 65 anni, inclusivo allo screening.
2. Indice di massa corporea (BMI) da 18,0 a 32,0 kg/m2, compreso, con peso corporeo ≥ 50,0 kg e <120,0 kg.
3. Trasportare l'allele HLA DRB4*0101 o DRB4*0103.
4. Il partecipante è sano dal punto di vista medico (secondo l'opinione dell'investigatore), come determinato dalla storia medica pre-studio e senza anomalie CS.

5. Le partecipanti femminili devono avere un potenziale non portante o, se di potenziale grave:

   1. Deve avere un test di gravidanza sierica negativo durante la visita di screening e un test di gravidanza di urina negativa il giorno -1.
   2. Deve essere d'accordo a non donare OVA o tentare di rimanere incinta dal momento della firma del consenso fino ad almeno 30 giorni dopo la dose di farmaco in studio.
   3. Se non esclusivamente in una relazione tra persone dello stesso sesso o astinente come stile di vita impegnato, deve accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione stabilita allo screening fino ad almeno 30 giorni dopo la dose di farmaco in studio.

6. I partecipanti maschi devono:

   1. Accettare di non donare lo sperma dal momento della firma del consenso fino ad almeno 90 giorni dopo la dose di farmaco in studio.
   2. Se impegnarsi in rapporti sessuali con un partner femminile che potrebbe rimanere incinta, deve accettare di usare un'adeguata contraccezione dal momento della firma del consenso fino ad almeno 90 giorni dopo la dose di farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi infezione attiva che richiede farmaci antibiotici, antiparasitici o antivirali assorbiti sistematicamente assorbiti.
2. Storia di reazione di ipersensibilità, anafilassi o altre reazioni CS o allergia nota al farmaco di studio o ai suoi ingredienti, inclusi ma non limitati al destrano.
3. La storia di qualsiasi disturbo clinicamente significativo che, secondo l'opinione dell'investigatore, renderebbe difficile l'attuazione del protocollo o l'interpretazione dei risultati dello studio o che metterà a rischio il partecipante partecipando allo studio.
4. Il partecipante ha subito splenectomia o timectomia.
5. Risultati di laboratorio allo screening che indicano una funzione renale inadeguata, con autorizzazione stimata di creatinina di <60 ml/min/1,73m2.
6. Risultati del test della funzione epatico elevati a più di 1,5 volte sopra il limite superiore di normale per GGT, ALP, AST o ALT.
7. Bilirubina totale> 1,5 volte sopra il limite superiore del normale.
8. Uso di qualsiasi farmaco da prescrizione entro 14 giorni prima della dose di farmaco di studio e/o farmaci da banco/vitamine/integratori/farmaci a base di erbe/vegetali entro 7 giorni prima della dose di farmaco in studio.
9. Iscrizione simultanea a un altro studio clinico o partecipazione a un altro studio clinico entro 30 giorni prima dello screening.
10. Test del respiro alcolico positivo allo screening, al momento dell'ammissione alla clinica il giorno -1.
11. Test di droghe di abuso positive per lo screening, al momento del ricovero alla clinica il giorno -1.
12. Il partecipante ha un test positivo di cotinina al momento dell'ammissione alla clinica il giorno -1.
13. Il partecipante sta allattando/allattante o in gravidanza o sta pianificando di allattare o rimanere incinta durante lo studio.
14. Antigene superficiale dell'epatite B positivo (HBSAG), anticorpo virus dell'epatite C (EPC) o test di anticorpi di immunodeficienza umana (HIV).
15. Abuso di sostanze noto o condizioni mediche, psicologiche o sociali che, secondo l'opinione del medico di studio, renderebbe il partecipante inadatto a questo studio, inclusa l'incapacità di cooperare pienamente con i requisiti del protocollo di studio o la probabilità di non conformità con eventuali requisiti di studio.

Criteri di ammissibilità al paziente PBC/PSC

Criteri di inclusione:

1. Maschio o femmina, di età compresa tra 18 e 75 anni, inclusi alla proiezione.
2. Indice di massa corporea (BMI) da 18,0 a 32,0 kg/m2, compreso, con peso corporeo ≥ 50,0 kg e <120,0 kg.
3. Trasportare l'allele HLA DRB4*0101 o DRB4*0103.
4. Il partecipante è sano dal punto di vista medico (secondo l'opinione dell'investigatore), come determinato dalla storia medica pre-studio e senza anomalie CS.
5. Maschio o femmina con diagnosi di colangite biliare primaria (PBC) o colangite sclerosante primaria (PSC).
6. Per i soggetti su qualsiasi farmaco utilizzato per trattare i sintomi di PBC o PSC (esempi: UDCA, OCA, Seladelpar), i soggetti devono essere in dose stabile per un minimo di 3 mesi prima del giorno 1 e previsto di rimanere in trattamento per la durata La partecipazione allo studio o deve essere stata fuori dal trattamento per almeno 3 mesi prima del giorno 1.
7. I soggetti con malattia infiammatoria intestinale (IBD) devono essere stati in terapia stabile> 3 mesi prima del giorno 1.

8. Le partecipanti femminili devono avere un potenziale non portante o, se di potenziale grave:

   1. Deve avere un test di gravidanza sierica negativo durante la visita di screening e un test di gravidanza di urina negativa il giorno -1,
   2. Deve essere d'accordo a non donare OVA o tentare di rimanere incinta dal momento della firma del consenso fino ad almeno 30 giorni dopo la dose del farmaco di studio,
   3. Se non esclusivamente in una relazione tra persone dello stesso sesso o astinente come stile di vita impegnato, deve accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione stabilita allo screening fino ad almeno 30 giorni dopo la dose di farmaco in studio.

9. I partecipanti maschi devono:

   1. Accettare di non donare lo sperma dal momento della firma del consenso fino ad almeno 90 giorni dopo la dose di droga di studio,
   2. Se impegnarsi in rapporti sessuali con un partner femminile che potrebbe rimanere incinta, deve accettare di usare un'adeguata contraccezione dal momento della firma del consenso fino ad almeno 90 giorni dopo la dose di farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

1. Attuale o una storia di eventi di decompensione epatica.
2. A soggetto viene diagnosticata la sindrome di Gilbert.
3. Soggetti che hanno precedentemente subito un trapianto di fegato.
4. Storia di ileectomia, colostomia, colectomia, splenectomia o timectomia.
5. Qualsiasi infezione attiva che richiede farmaci antibiotici, antiparasitici o antivirali assorbiti sistematicamente assorbiti.
6. Malattie epatiche o biliare coesistenti, come coledocolitiasi, epatite acuta o cronica, epatite autoimmune, malattia epatica alcolica, steato-paleepatite non alcolica (NASH), infezione acuta del sistema di condotto biliare o faliera, storia di bleeding gastroperico (ipertensione portale) , Cirrosi, sindrome epatorale, colangiocarcinoma diagnosticato o sospettato tumori epatici.
7. Presenza di condizioni che possono causare aumenti di ALP non epatogeni (ad es. Malattia di Paget) o condizioni che possono portare a un'aspettativa di vita inferiore a 2 anni.
8. Storia di malignità ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose della pelle o del carcinoma in situ della cervice che è stata trattata con successo.
9. Antigene superficiale dell'epatite B positivo (HBSAG), anticorpo virus dell'epatite C (EPC) o test di anticorpi di immunodeficienza umana (HIV).

10. Risultati dello screening di laboratorio:

    1. AST> 5 X Uln,
    2. Alt> 5 x Uln,
    3. ALP> 10 X Uln,
    4. Bilirubina totale> 1,5 x Uln,
    5. Albumina <35 g/l,
    6. Globuli bianchi totali (WBC) <3000 cellule/mm3,
    7. Conte di neutrofili assoluti (ANC) <1500 cellule/mm3,
    8. Conte di piastrine <130.000/mm3, a meno che su anticoagulanti stabili a discrezione dello investigatore,
    9. Tempo di protrombina (rapporto internazionale normalizzato, INR)> 1,3,
    10. Sierica creatinina> 175 µmol/L o clearance di creatinina <60 ml/min.
11. Storia di reazione di ipersensibilità, anafilassi o altre reazioni CS o allergia nota al farmaco di studio o ai suoi ingredienti, inclusi ma non limitati al destrano.
12. Test del respiro alcolico positivo allo screening, al momento dell'ammissione alla clinica il giorno -1.
13. Test di droghe di abuso positive per lo screening, al momento del ricovero alla clinica il giorno -1.
14. Il partecipante ha un test positivo di cotinina allo screening, al momento dell'ammissione alla clinica il giorno -1.
15. Il partecipante sta allattando/allattante o in gravidanza o sta pianificando di allattare o rimanere incinta durante lo studio.
16. Terapie immunosoppressori tra cui metotrexato, azatioprina o corticosteroidi sistemici a lungo termine entro 2 mesi prima del giorno 1.
17. Trattamento con qualsiasi altra terapia o dispositivo investigativo entro 6 settimane o entro 5 emivite, a seconda di quale sia più lungo, prima del giorno 1.
18. Abuso di sostanze noto o condizioni mediche, psicologiche o sociali diverse da PBC o PSC, o terapia precedente che, secondo l'opinione del PI, renderebbe il partecipante inadatto a questo studio, inclusa l'incapacità di cooperare pienamente con i requisiti del protocollo di studio o della probabilità di non conformità con eventuali requisiti di studio.