Estudo de dose ascendente única para avaliar a tolerabilidade de segurança, farmacocinética e farmacodinâmica de PVT201 em indivíduos e pacientes saudáveis ​​(PBC/PSC)

Critérios de elegibilidade voluntários saudáveis

Critérios de inclusão:

1. Masculino ou mulher saudável, com idades entre 18 e 65 anos, inclusive na triagem.
2. Índice de massa corporal (IMC) de 18,0 a 32,0 kg/m2, inclusive, com peso corporal ≥ 50,0 kg e <120,0 kg.
3. Carregue o alelo HLA DRB4*0101 ou DRB4*0103.
4. O participante é medicamente saudável (na opinião do investigador), conforme determinado pelo histórico médico pré-estudo e sem anormalidades de CS.

5. As participantes do sexo feminino devem ter potencial não de crianças, ou, se com potencial de doação de crianças:

   1. Deve ter um teste de gravidez sérica negativo na visita de triagem e um teste negativo de gravidez na urina no dia -1.
   2. Deve concordar em não doar óvulos ou tentar engravidar desde o momento da assinatura do consentimento até pelo menos 30 dias após a dose de medicamento em estudo.
   3. Se não estiver exclusivamente em um relacionamento entre pessoas do mesmo sexo ou abstinente como um estilo de vida comprometido, deve concordar em usar a contracepção adequada estabelecida na triagem até pelo menos 30 dias após a dose do medicamento do estudo.

6. Os participantes do sexo masculino devem:

   1. Concorde em não doar esperma desde o momento da assinatura do consentimento até pelo menos 90 dias após a dose do medicamento do estudo.
   2. Se se envolver em relações sexuais com uma parceira que pode engravidar, deve concordar em usar contracepção adequada desde o momento da assinatura do consentimento até pelo menos 90 dias após a dose de medicamento de estudo.

Critérios de exclusão:

1. Qualquer infecção ativa que exija medicamentos antibióticos, antifúngicos, antiparasíticos ou antivirais.
2. História da reação de hipersensibilidade, anafilaxia ou outras reações de CS ou alergia conhecida ao medicamento de estudo ou seus ingredientes, incluindo, entre outros, dextrano.
3. História de qualquer distúrbio clinicamente significativo que, na opinião do investigador, dificultaria difícil a implementação do protocolo ou a interpretação dos resultados do estudo, ou que colocaria o participante em risco participando do estudo.
4. O participante passou por esplenectomia ou timectomia.
5. Resultados do laboratório na triagem que indicam função renal inadequada, com depuração estimada da creatinina <60 ml/min/1,73m2.
6. Resultados dos testes da função hepática elevados mais de 1,5 vezes acima do limite superior do normal para GGT, ALP, AST ou ALT.
7. Bilirrubina total> 1,5 vezes acima do limite superior do normal.
8. Uso de qualquer medicamento prescrito dentro de 14 dias antes da dose de medicamento de estudo e/ou medicamentos/vitaminas/suplementos de balcão/medicamentos de ervas/plantas dentro de 7 dias anteriores à dose de medicamento em estudo.
9. Inscrição simultânea em outro estudo clínico, ou participação em outro estudo clínico dentro de 30 dias antes da triagem.
10. Teste positivo de respiração de álcool na triagem, após a admissão na clínica no dia -1.
11. Teste positivo de drogas de urina de abuso na triagem, após a admissão na clínica no dia -1.
12. O participante tem um teste positivo de cotinina após a admissão na clínica no dia -1.
13. O participante está amamentando/lactando ou grávida, ou planejando amamentar ou engravidar durante o estudo.
14. Antígeno de superfície da hepatite B positivo (HBSAG), anticorpo do vírus da hepatite C (HEPC) ou testes de anticorpos de imunodeficiência humana (HIV).
15. Abuso de substâncias conhecidas ou condições médicas, psicológicas ou sociais que, na opinião do médico do estudo, tornariam o participante inadequado para este estudo, incluindo a incapacidade de cooperar plenamente com os requisitos do protocolo do estudo ou a probabilidade de não conformidade com qualquer requisito de estudo.

Critérios de elegibilidade do paciente PBC/PSC

Critérios de inclusão:

1. Masculino ou feminino, com idades entre 18 e 75 anos, inclusive na triagem.
2. Índice de massa corporal (IMC) de 18,0 a 32,0 kg/m2, inclusive, com peso corporal ≥ 50,0 kg e <120,0 kg.
3. Carregue o alelo HLA DRB4*0101 ou DRB4*0103.
4. O participante é medicamente saudável (na opinião do investigador), conforme determinado pelo histórico médico pré-estudo e sem anormalidades de CS.
5. Masculino ou feminino com diagnóstico de colangite biliar primária (PBC) ou colangite esclerosante primária (PSC).
6. Para indivíduos em qualquer medicamento usado para tratar os sintomas de PBC ou PSC (Exemplos: UDCA, OCA, Seladelpar), os indivíduos devem estar em uma dose estável por um mínimo de 3 meses antes do dia 1 e espera -se que permaneça no tratamento pela duração da duração da duração da duração da duração da duração da duração da duração da duração da duração da duração da duração da duração da duração da duração da duração da duração da duração da duração da duração da duração da duração da duração da duração da duração da duração da duração da duração da duração da duração da duração da duração da duração da duração da duração da duração da duração da duração da duração da duração da duração da duração e do tratamento e Participação do estudo ou deve estar fora do tratamento por pelo menos 3 meses antes do dia 1.
7. Os indivíduos com doença inflamatória intestinal (DII) devem ter sido sobre terapia estável> 3 meses antes do dia 1.

8. As participantes do sexo feminino devem ter potencial não de crianças, ou, se com potencial de doação de crianças:

   1. Deve ter um teste de gravidez de soro negativo na visita de triagem e um teste negativo de gravidez na urina no dia -1,
   2. Deve concordar em não doar óvulos ou tentar engravidar desde o momento da assinatura do consentimento até pelo menos 30 dias após a dose de medicamento de estudo,
   3. Se não estiver exclusivamente em um relacionamento entre pessoas do mesmo sexo ou abstinente como um estilo de vida comprometido, deve concordar em usar a contracepção adequada estabelecida na triagem até pelo menos 30 dias após a dose do medicamento do estudo.

9. Os participantes do sexo masculino devem:

   1. Concorde em não doar esperma desde o momento da assinatura do consentimento até pelo menos 90 dias após a dose do medicamento de estudo,
   2. Se se envolver em relações sexuais com uma parceira que pode engravidar, deve concordar em usar contracepção adequada desde o momento da assinatura do consentimento até pelo menos 90 dias após a dose de medicamento de estudo.

Critérios de exclusão:

1. Atual ou histórico de eventos de descompensação hepática.
2. O sujeito é diagnosticado com a síndrome de Gilbert.
3. Os sujeitos que já foram submetidos ao transplante de fígado.
4. História da ileectomia, colostomia, colectomia, esplenectomia ou timectomia.
5. Qualquer infecção ativa que requer medicamentos antibióticos, antifúngicos, antiparasitários ou antivirais.
6. Co-existing liver or biliary diseases, such as choledocholithiasis, acute or chronic hepatitis, autoimmune hepatitis, alcoholic liver disease, nonalcoholic steatohepatitis (NASH), acute infection of bile duct system or gall bladder, history of gastrointestinal bleeding (secondary to portal hypertension) , Cirrose, síndrome do hepatorenal, colangiocarcinoma diagnosticado ou suspeito de câncer de fígado.
7. Presença de condições que podem causar elevações não hepatogênicas do ALP (por exemplo, doença de Paget) ou condições que podem levar a uma expectativa de vida inferior a 2 anos.
8. História de malignidade, exceto o carcinoma celular basal ou escamososo da pele ou carcinoma in situ do colo do útero que foi tratado com sucesso.
9. Antígeno de superfície da hepatite B positivo (HBSAG), anticorpo do vírus da hepatite C (HEPC) ou testes de anticorpos de imunodeficiência humana (HIV).

10. Resultados de triagem de laboratório:

    1. AST> 5 X ULN,
    2. Alt> 5 x uln,
    3. Alp> 10 x uln,
    4. Bilirrubina total> 1,5 x uln,
    5. Albumina <35 g/l,
    6. Glóbulos brancos totais (WBC) <3000 células/mm3,
    7. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) <1500 células/mm3,
    8. Contagem de plaquetas <130.000/mm3, a menos que os anticoagulantes estáveis ​​a critério do investigador,
    9. Tempo de protrombina (relação normalizada internacional, INR)> 1,3,
    10. Creatinina sérica> 175 µmol/L de depuração ou creatinina <60 ml/min.
11. História da reação de hipersensibilidade, anafilaxia ou outras reações de CS ou alergia conhecida ao medicamento de estudo ou seus ingredientes, incluindo, entre outros, dextrano.
12. Teste positivo de respiração de álcool na triagem, após a admissão na clínica no dia -1.
13. Teste positivo de drogas de urina de abuso na triagem, após a admissão na clínica no dia -1.
14. O participante tem um teste positivo de cotinina na triagem, após a admissão na clínica no dia -1.
15. O participante está amamentando/lactando ou grávida, ou planejando amamentar ou engravidar durante o estudo.
16. Terapias imunossupressoras, incluindo metotrexato, azatioprina ou corticosteróides sistêmicos longos centrais dentro de 2 meses antes do dia 1.
17. Tratamento com qualquer outra terapia ou dispositivo investigacional dentro de 6 semanas ou dentro de 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes do dia 1.
18. Abuso de substâncias conhecidas ou condições médicas, psicológicas ou sociais diferentes da PBC ou PSC, ou terapia anterior que, na opinião do PI, tornaria o participante inadequado para este estudo, incluindo a incapacidade de cooperar totalmente com os requisitos do protocolo do estudo ou a probabilidade de não conformidade com quaisquer requisitos de estudo.