EVR y EPO para la tolerancia al trasplante de hígado (EVEREST)

Criterios de inclusión:

1. El sujeto debe poder comprender y proporcionar consentimiento informado
2. 1-10 años después del trasplante de hígado

3. Régimen de inmunosupresión de mantenimiento (IS) que contiene tacrolimus sin corticosteroides.

   La dosis de micofenolato mofetil (MMF) debe ser <= 2000 mg diario o dosis de ácido micofenólico (MPA) <= 1440 mg diario (si está en MMF o MPA)

4. Gamma glutamil transferasa (GGT) y alanina transaminasa (ALT) <= 2 veces límite superior de lo normal (ULN)
5. Tasa de filtración glomerular estimada (GFR)> = 40 ml/min/1.73 m^2 usando la ecuación CKD-EPI 2021
6. Las mujeres sujetas de potencial reproductivo deben tener una prueba negativa de embarazo al ingresar al estudio
7. Los sujetos femeninos con potencial reproductivo deben aceptar usar la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA)- Métodos aprobados de control de la natalidad durante la duración del estudio
8. Los sujetos deben tener vacunas actuales o inmunidad documentada según la división de alergia, inmunología y orientación de vacuna de trasplante (DaIT) para sujetos en ensayos de trasplante
9. Resultado negativo de las pruebas de tuberculosis (TB) más recientes o la terapia de infección de tuberculosis latente (LTBI) adecuadamente completada. Las pruebas deben realizarse utilizando un derivado de proteínas purificada (PPD) o un ensayo de liberación de interferón-gamma (es decir, cuantiferon-tb, tspot.tb). Los resultados de las pruebas realizadas dentro de los 12 meses previos al ingreso al estudio son aceptables en ausencia de cualquier exposición intermedia a la TB. Los sujetos con una prueba positiva para LTBI deben completar la terapia apropiada para LTBI. Los regímenes de tratamiento LTBI deben estar entre los respaldados por la célula dendrítica convencional (CDC)
10. Prueba negativa aprobada por la FDA para el diagnóstico del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en la detección o según lo documentado en el registro médico, hasta 12 meses antes de la detección)

11. Prueba negativa de anticuerpos de hepatitis C en el detección o según lo documentado en los registros médicos, hasta 12 meses antes de la detección, en sujetos sin antecedentes de hepatitis C. Si hay antecedentes de hepatitis C tratada, entonces documentación de dos hepatitis C consecutivas negativas del virus negativo C (VHC) Se requieren pruebas cuantitativas de reacción en cadena de ARN polimerasa (PCR) separadas por al menos 3 meses.

    Los sujetos no tratados con anticuerpo positivo del VHC y un solo ARN cuantitativo negativo del VHC son elegibles. Los resultados históricos de ARN de VHC negativo son aceptables en los dos casos anteriores con anticuerpo positivo de VHC

12. Antígeno de superficie negativo de hepatitis B y anticuerpo de núcleo de hepatitis B negativo en sujetos sin antecedentes de infección por el virus de la hepatitis B (VHB), hasta 12 meses antes de la detección. Aquellos con infección conocida de hepatitis B o antígeno de superficie de hepatitis B positivo o anticuerpo positivo de núcleo de hepatitis B deben estar en la terapia antiviral y tener PCR cuantitativa de ADN de VHB negativo en el detección

Criterios de exclusión:

1. Incapacidad de un sujeto para cumplir con el protocolo de estudio
2. Cualquier condición médica que requiera corticosteroides sistémicos crónicos, por ejemplo, enfermedad de las vías respiratorias reactivas graves. El uso de esteroides inhalados no es una exclusión
3. Causa autoinmune de la enfermedad hepática (incluida la hepatitis autoinmune (AIH), colangitis esclerosante primaria, cirrosis biliar primaria)
4. Diagnóstico de rechazo dentro de las 52 semanas antes de la detección
5. Antígeno de leucocito humano de donante (HLA) que escribe no disponible o inadecuado para asignar el anticuerpo específico del donante (DSA) de De Novo Clase II (DSA)
6. Necesidad de anticoagulación ininterrumpida
7. Currente activa conocida o historial de infección fúngica invasiva, o infección micobacteriana dentro de 1 año anterior a la detección
8. Virus de inmunodeficiencia humana (VIH) positiva
9. Enfermedad de órgano principal concomitante grave no controlada
10. Receptor de órgano sólido no hígado o trasplante de médula ósea
11. Cualquier infección que requiera hospitalización y antibióticos IV dentro de las 4 semanas posteriores a la detección o antibióticos orales dentro de las 2 semanas

12. Malignidad en los últimos 5 años, excepto el cáncer de células basales y escamosas tratadas de la piel o tratado con cáncer de cuello uterino in situ. Historia del carcinoma hepatocelular en el hígado explantado es aceptable siempre que

    1. La última fetoproteína alfa obtenida dentro de los 3 meses previos al trasplante de hígado fue <400 microg/L, y
    2. El hígado explantado de los destinatarios no tenía evidencia de un mayor riesgo de cáncer recurrente, es decir, el explante estaba dentro de los criterios de Milán, sin invasión vascular, y sin morfología de colangiocarcinoma
13. Neutropenia (recuento absoluto de neutrófilos o ANC <1000 micro/l) dentro de las 4 semanas previas a la inscripción del estudio
14. Historia de hipersensibilidad a la eopoyetina (EPO) o el objetivo de los mamíferos del inhibidor de la rapamicina (mTOR- I)
15. Historia del angioedema
16. Historia de los trastornos hereditarios de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa LAPP o malabsorción de glucosa-galactosa. La historia de la intolerancia a la lactosa no es una exclusión
17. Historia de los trastornos genéticos que predisponen a la trombosis que incluye, entre otros, la mutación del factor V leiden, la protrombina 20210, la deficiencia de proteína C, la deficiencia de proteínas, la deficiencia de antitrombina III
18. Historia de trombosis venosa o arterial o tromboembolismo, MI agudo o accidente cerebrovascular trombótico
19. Historia del síndrome de Budd Chiari
20. Hemoglobina> 13.5 g/dl
21. Nivel de fibrinógeno en plasma o dímero D> Uln
22. Cirugía mayor planificada en los próximos 12 meses
23. Hipertensión severa no controlada
24. Arritmia cardíaca clínicamente significativa no controlada
25. Proteinuria con proteína orina/creatinina> 0.5 g/g
26. Hiperlipidemia severa con colesterol total> 350 mg/dl o triglicéridos> 1000 mg/dl
27. Dependencia actual de alcohol, drogas o químicos
28. Actualmente embarazada o de enfermería
29. Tratamiento actual con un anticonceptivo oral que contiene estrógenos o terapia sistémica de reemplazo de estrógenos
30. Tratamiento con un fármaco biológico inmunomodulador dentro de las 12 semanas posteriores a la entrada del estudio
31. Inmunización con vacuna viva dentro de las 2 semanas posteriores al estudio Visita de referencia
32. Tratamiento con cualquier agente de investigación dentro de las 4 semanas (o 5 vidas medias de la droga de investigación, lo que sea más largo) de la detección
33. Problemas médicos o hallazgos pasados ​​o actuales del examen físico o las pruebas de laboratorio que no se enumeran anteriormente, lo que, en opinión del investigador, puede presentar riesgos adicionales de la participación en el estudio, pueden interferir con la capacidad del sujeto para cumplir con los requisitos del estudio o que puede afectar la calidad o interpretación de los datos obtenidos del estudio