EVR e EPO para tolerância ao transplante de fígado (EVEREST)

Critérios de inclusão:

1. O assunto deve ser capaz de entender e fornecer consentimento informado
2. 1 a 10 anos após o transplante de fígado

3. Regime de imunossupressão de manutenção contendo tacrolimus (IS) sem corticosteróide.

   A dose de micofenolato mofetil (MMF) deve ser <= 2000 mg por dia ou ácido micofenólico (MPA) <= 1440 mg por dia (se no MMF ou MPA)

4. Gamma glutamil transferase (GGT) e alanina transaminase (alt) <= 2 vezes o limite superior do normal (ULN)
5. Taxa estimada de filtração glomerular (TFG)> = 40 ml/min/1.73 m^2 usando a equação CKD-EPI 2021
6. Os indivíduos do potencial reprodutivo devem ter um teste de gravidez negativo após a entrada do estudo
7. As mulheres com potencial reprodutivo devem concordar em usar a Food and Drug Administration (FDA)- Métodos de controle de natalidade aprovados durante a duração do estudo
8. Os indivíduos devem ter vacinas atuais ou imunidade documentada de acordo com a divisão de orientação para a vacina alergia, imunologia e transplante (DAIT) para indivíduos em ensaios de transplante
9. Resultado negativo do teste mais recente da tuberculose (TB) ou terapia de infecção por tuberculose latente concluída apropriada (LTBI). O teste deve ser realizado usando um ensaio de liberação de proteínas purificadas (PPD) ou interferon-gama (isto é, quantiferon-tb, t-spot.tb). Os resultados dos testes realizados dentro de 12 meses antes da entrada do estudo são aceitáveis ​​na ausência de qualquer exposição intermediária à TB. Os indivíduos com um teste positivo para o LTBI devem concluir a terapia apropriada para o LTBI. Os regimes de tratamento do LTBI devem estar entre os endossados ​​pela célula dendrítica convencional (CDC)
10. Teste aprovado por FDA negativo para diagnóstico do vírus da imunodeficiência humana (HIV) na triagem ou conforme documentado em registro médico, até 12 meses antes da triagem)

11. Teste negativo de anticorpos da hepatite C na triagem ou conforme documentado em prontuários médicos, até 12 meses antes da triagem, em indivíduos sem histórico de hepatite C. Se houver um histórico de hepatite C tratada, documentação de dois vírus consecutivos de hepatite C negativa (HCV) Testes quantitativos de reação em cadeia da RNA polimerase (PCR) são necessários por pelo menos 3 meses.

    Indivíduos não tratados com anticorpo positivo do HCV e um único RNA quantitativo negativo do HCV são elegíveis. Os resultados históricos do RNA do HCV negativo são aceitáveis ​​nos dois casos acima com anticorpo positivo do HCV

12. Antígeno da superfície da hepatite B negativa e anticorpo negativo do núcleo da hepatite B em indivíduos sem histórico de infecção pelo vírus da hepatite B (HBV), até 12 meses antes da triagem. Aqueles com infecção conhecida da hepatite B ou antígeno de superfície da hepatite B positivo ou anticorpo positivo do núcleo da hepatite B devem estar na terapia antiviral e ter PCR quantitativo de DNA negativo no HBV na triagem

Critérios de exclusão:

1. Incapacidade de um sujeito em cumprir com o protocolo de estudo
2. Qualquer condição médica que exija corticosteróide sistêmica crônica, por exemplo, doença grave das vias aéreas reativas. O uso de esteróides inalados não é uma exclusão
3. Causa autoimune de doença hepática (incluindo hepatite autoimune (AIH), colangite esclerosante primária, cirrose biliar primária)
4. Diagnóstico de rejeição dentro de 52 semanas antes da triagem
5. Antígeno de leucócitos humanos doador (HLA) digitando indisponíveis ou inadequados para atribuir anticorpo específico para doadores de classe II (DSA)
6. Necessidade de anticoagulação ininterrupta
7. História atual ou de corrente ativa conhecida de infecção fúngica invasiva, ou infecção micobacteriana dentro de 1 ano antes da triagem
8. Vírus da imunodeficiência humana (HIV) -Positiva
9. Doença de órgão principal concomitante não controlado grave não controlado
10. Destinatário de órgão sólido ou transplante de medula óssea não-fígado
11. Qualquer infecção que requer hospitalização e antibióticos IV dentro de 4 semanas após a triagem ou antibióticos orais dentro de 2 semanas

12. Malignidade nos últimos 5 anos, exceto o câncer de células basais e escamosas tratado da pele ou tratado no câncer cervical in situ. História do carcinoma hepatocelular no fígado explantado é aceitável, desde que

    1. A última alfa fetoproteína obtida dentro de 3 meses antes do transplante de fígado foi <400 microg/L, e
    2. O fígado explantado dos destinatários não tinha evidências de aumento do risco de câncer recorrente, ou seja, o explante estava dentro dos critérios de Milão, sem invasão vascular, e sem morfologia de colangiocarcinoma
13. Neutropenia (contagem absoluta de neutrófilos ou ANC <1000 micro/L) dentro de 4 semanas antes da matrícula do estudo
14. História de hipersensibilidade à eopoietina (EPO) ou alvo de mamíferos do inibidor da rapamicina (mTor-i)
15. História do angioedema
16. História de distúrbios hereditários da intolerância à galactose, deficiência de lactase Lapp ou má absorção de glicose-galactose. A história da intolerância à lactose não é uma exclusão
17. História de distúrbios genéticos que predispõem à trombose, incluindo, entre outros
18. História de trombose venosa ou arterial ou tromboembolismo, mi agudo ou golpe trombótico
19. História da síndrome de Budd Chiari
20. Hemoglobina> 13,5 g/dl
21. Fibrinogênio plasmático ou nível de dímero D> Uln
22. Planejou uma grande cirurgia nos próximos 12 meses
23. Hipertensão grave não controlada
24. Arritmia cardíaca clinicamente significativa não controlada
25. Proteinúria com proteína urina/creatinina> 0,5 g/g
26. Hiperlipidemia grave com colesterol total> 350 mg/dL ou triglicerídeos> 1000 mg/dl
27. Álcool atual, droga ou dependência química
28. Atualmente grávida ou enfermagem
29. Tratamento atual com um contraceptivo oral contendo estrogênio, ou terapia de substituição de estrogênio sistêmico
30. Tratamento com um medicamento biológico imunomodulador dentro de 12 semanas após a entrada do estudo
31. Imunização com vacina viva dentro de duas semanas após a visita de linha de base do estudo
32. Tratamento com qualquer agente de investigação dentro de 4 semanas (ou 5 meias-vidas de drogas investigacionais, o que for mais longo) da triagem
33. Problemas médicos anteriores ou atuais ou descobertas de exame físico ou testes de laboratório que não estão listados acima, que, na opinião do investigador, podem representar riscos adicionais da participação no estudo, podem interferir na capacidade do sujeito de cumprir com os requisitos de estudo ou isso pode afetar a qualidade ou interpretação dos dados obtidos do estudo