La utilidad clínica de las pruebas de metilación del ADN en la orina recolectada con el paciente y muestras vaginales para detectar el cáncer de endometrio: un estudio de casos y controles

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La incidencia de cáncer de endometrio (EC) está surgiendo y es el cuarto tipo de cáncer más común en mujeres en todo el mundo con aproximadamente 417,000 casos nuevos y 90,000 muertes anualmente. Además, la CE es el cáncer ginecológico más común en los países desarrollados, incluido Dinamarca, con aproximadamente 800 casos nuevos y 90 muertes anuales. El diagnóstico temprano es esencial ya que el pronóstico para las mujeres con una etapa de CE avanzada es pobre. No existe una detección para la CE y el síntoma clínico más comúnmente observado es el sangrado posmenopáusico (PMB), que es una condición común que afecta a aproximadamente el 11% de las mujeres posmenopáusicas. Debido a que el 90% de los casos de la CE están precedidos por PMB, la referencia para atención ginecológica especializada a través de vías de pacientes con cáncer está indicada para todas las mujeres danesas con PMB, causando ansiedad entre las mujeres y los altos costos de atención médica. Sin embargo, solo el 5-10% de las mujeres que se presentan con PMB tienen EC.

En todo el mundo, la evaluación de ultrasonido transvaginal (TVUS) del endometrio (corte: espesor ≥4 mm y/o revestimiento irregular de la cavidad uterina) se usa para identificar a las mujeres con PMB que tienen el mayor riesgo de cáncer y, por lo tanto, requieren una biopsia de endometrial con o sin histeroscopia. Si bien la evaluación de TVUS es altamente sensible (94.8%) sufre de baja especificidad (51%) que causa un alto número de procedimientos invasivos innecesarios en mujeres sanas. Además, el programa de diagnóstico depende de especialistas calificados para la evaluación de ultrasonido, el muestreo endometrial y el examen histopatológico. Esto refuerza la necesidad clínica urgente e insatisfecha de una prueba más simple, no invasiva, proporcionada por el usuario y más específica para ayudar al diagnóstico de la CE.

Este estudio tiene como objetivo determinar si las pruebas de metilación del ADN en la orina recolectada con el paciente y las muestras vaginales es una alternativa no invasiva clínicamente segura para determinar el riesgo de CE. Se ha demostrado que las pruebas de niveles elevados de hipermetilación de genes específicos del cáncer proporcionan un biomarcador prometedor para la detección de cánceres de etapa temprana, incluido el cáncer de cervical y endometrial. La hipermetilación del ADN se ha relacionado con el silenciamiento de los genes supresores de tumores, lo que contribuye al desarrollo del cáncer. Biológicamente, la capacidad de usar material vaginal y de orina para la detección de la CE mediante pruebas de metilación del ADN se explica por el desprendimiento local de ADN derivado de EC y fragmentos de células en los restos vaginales y la orina, así como la excreción transenal del ADN circulante con escabricado de tumores en la orina.

Principalmente pequeños estudios de conceptos de conceptos y casos-controles han demostrado una viabilidad para detectar EC utilizando pruebas de metilación de ADN en plasma, muestras vaginales autocolectadas y raspados cervicales recolectados con clínicos. Sin embargo, el primer artículo que informa sobre el valor diagnóstico del análisis de metilación del ADN en muestras vaginales y orina como biopsia líquida para la CE acaba de ser publicado por el co-supervisor profesor Steenbergen el año pasado. Aquí, los datos de casos y controles revelaron un excelente rendimiento diagnóstico de marcadores de metilación de ADN específicos de EC en la orina recolectada con el paciente y muestras vaginales con sensibilidades de 89-90% y especificidades de 90-92% para la detección de CE utilizando paneles de marcadores que incluyen: CDH13, GHSR, SST, CDO1 y ZIC1.

Materiales y métodos Las muestras vaginales y de orina se almacenarán en un biobanco en el Departamento de Patología, Randers Regional Hospital (RHR) hasta el envío de análisis de pruebas de metilación de ADN utilizando PCR cuantitativa específica de metilación (QMSP) en el laboratorio del Prof. Steenbergens en el Laboratorio de la Universidad de Amsterdam de la Amsterdam. Todas las muestras serán probadas para marcadores de metilación, tres para muestras vaginales (CDO1, GHSR, ZIC1) y tres para orina (GHSR, CDH13, SST). Los resultados en biopsias e histerectomías endometriales, incluidos biomarcadores moleculares y tipo histológico, se recuperarán del banco de datos de patología danés de todo el país y la revista electrónica de pacientes vinculados al paciente a través del sistema de registro civil en Dinamarca, donde todos los residentes tienen un código único de 10 cipadores (número CPR), con el cual todos los datos de salud están vinculados.

APUNTAR:

1) Para determinar la precisión diagnóstica de las pruebas de metilación del ADN en la orina completa y las muestras vaginales recolectadas con el paciente para detectar EC entre casos de cáncer y controles sanos

Plan de investigación y viabilidad El estudio se llevará a cabo en la colaboración entre la Clínica de Investigación de la Universidad para la detección del cáncer, el Departamento de Programas de Salud Pública, Departamento de Patología, RHR y con departamentos ginecológicos en el centro de Dinamarca (Randers y Aarhus) y la Región del Sur de Dinamarca (ODENSE) que trabajan como sitios de inclusión. Las instalaciones de laboratorio de vanguardia están vigentes en el laboratorio del Prof. Steenbergen en Amsterdam UMC, que respalda la viabilidad de los estudios.

Perspectivas y comunicación Si es exitosa, la investigación tendrá un impacto internacional y dará como resultado una nueva herramienta de diagnóstico que diferenciará entre mujeres con PMB que necesitan o no la referencia especializada a través de las vías de los pacientes con cáncer para tener biopsias endometriales invasivas. Esto facilitará el diagnóstico oportuno, reducirá la ansiedad entre los pacientes y reducirá la presión sobre el sistema de atención médica. Los resultados se publicarán en revistas internacionales revisadas por pares y se presentarán en conferencias y se concluirá con una disertación de doctorado. Los resultados se distribuirán a foros clínicos relevantes e implementados en las directrices nacionales e internacionales.