Administración de LH extendida (ELHA)
Administración LH extendida (ELHA), una estrategia para aumentar el grupo de folículos antrales reclutables: un ensayo multicéntrico aleatorizado
La hormona luteinizante (LH) juega un papel importante en el desarrollo folicular, especialmente en las etapas posteriores de la foliculogénesis. Las células intersticiales de THECA y, más tarde, las células de granulosa expresan altas concentraciones de receptores para LH (LH-R). LH modula la remodelación progresiva y el crecimiento del folículo.
La nueva evidencia apunta a un papel para LH en la promoción del crecimiento y maduración del folículo ovárico, incluso en etapas muy tempranas de la foliculogénesis. Los estudios que analizan los perfiles de expresión de LH-R en el ovario han demostrado que LH-R se expresa moderadamente incluso en los folículos más pequeños, durante lo que se conoce como la fase independiente de la gonadotropina. Los estudios inmunohistoquímicos que examinaron la localización de LH-R en los folículos humanos a través de diferentes etapas del desarrollo folicular revelan que LH-R se expresa mediante células de granulosa y algunas células thecales en los folículos pre-antrales LH promueve la transición de los folículos al etapa antal, lo que lleva a un aumento en la reserva de ovario funcional. Las etapas foliculares tempranas, particularmente aquellas entre las etapas primordiales y pre-aterales, son críticas a medida que regulan la tasa de reclutamiento del folículo. Los roles potenciales de LH en la fase folicular temprana se analizaron en un estudio multicéntrico prospectivo y aleatorizado que utiliza un enfoque secuencial para la estimulación con R-LH humano recombinante, seguido de R-FSH, en mujeres en hipogonadismo hipogonadotrópico porque estaban profundamente regulados por la administración del análogo de agonista GNRH de agonista. El tratamiento con LH se asoció con un aumento en los folículos antrales pequeños antes de la estimulación de FSH y un mayor número de embriones normalmente fertilizados. Además, se descubrió que la hormona AMH aumenta significativamente en ambos grupos durante la semana anterior a la estimulación de FSH, estos resultados parecen indicar que, si la reducción en el número de folículos antrales no se debe a una disminución en el número de folículos primordiales, pero a una desaceleración de la progresión, como en el número de hipotalámicos de larga data, puede haber espacio para un enfoque terapéutico. Esto es con el objetivo de mejorar la respuesta a la estimulación ovárica de los pacientes antes mencionados que presentan ciclos anovulatorios y en una condición de hipogonadismo hipogonadotrópico.
Una serie de casos recientes describió a dos pacientes que sufren de amenorrea hipotalámica con niveles muy bajos de gonadotropinas endógenas e infertilidad del factor ovulatorio. Estos pacientes fueron tratados con LH exógena durante uno o dos meses (administración prolongada de LH). Se demostraron niveles aumentados de AMH y AFC, y respondieron adecuadamente a la estimulación ovárica.
El propósito de este estudio aleatorizado prospectivo multicéntrico sigue a las publicaciones recientes que confirman la implementación de la reserva ovárica por suplementación con pretratamiento con R-LH, un medicamento que ya está en el mercado y se usa rutinariamente en protocolos de estimulación ovárica controlados convencionales.
El objetivo es confirmar que el pretratamiento con RHLH a una dosis de 185.5 UI/día durante 60 días puede mejorar la reserva ovárica, como lo indica el aumento de la AMH y la AFC basal, en comparación con el pretratamiento. El resultado primario es el valor de AMH en suero después del tratamiento con R-LH y sin.
La duración planificada del estudio es de 18 meses, y un total de 84 pacientes deben ser reclutados. Los pacientes serán asignados al azar en dos grupos: el Grupo A que recibirá pretratamiento con R-LH 185.5iu/día durante 60 días y el grupo B que no recibirá pretratamiento.
Los pacientes tendrán una visita de monitoreo cada dos semanas durante la duración del tratamiento, durante la cual se realizará un ultrasonido y un muestreo de sangre para evaluar la imagen hormonal. Después del pretratamiento, se realizará una visita de la evaluación del valor de AMH y AFC en suero y se iniciará el ciclo de FIV planificado. Esto será seguido por una visita de seguimiento final adicional para recolectar resultados obstétricos y de recién nacidos que se realizarán por teléfono
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Objetivo principal El punto final primario del estudio será confirmar que el pretratamiento con RHLH a la dosis de 187.5 UI/día durante 60 días puede mejorar la reserva ovárica como lo indica un aumento de la AMH basal.
El punto final principal del estudio será confirmar que el pretratamiento con RHLH a la dosis de 187.5 UI/día durante 60 días puede mejorar la reserva ovárica como lo indica un aumento de la AMH basal. La dosis elegida y la duración del estudio se basaron en un artículo publicado recientemente. En particular, en este estudio, las mujeres que presentaron un tratamiento de fertilidad con una reserva ovárica muy baja en funciones, mostraron que la administración de LH 187.5 UI/día durante 60 días, contribuyó a un aumento clínicamente evidente en la reserva ovárica funcional (niveles de AFC y AMH). El uso de LH recombinante en mujeres con deficiencia de gonadotrofina ya ha sido investigado en dos ensayos aleatorios muy conocidos. En estos dos ensayos, se ha probado una dosis de REC hasta 225iu diariamente.
El objetivo del grupo europeo de estudio de LH recombinante humano fue realizar un estudio clínico aleatorizado de eficacia con RLH para determinar la dosis efectiva mínima de RLH para apoyar el desarrollo folicular inducido por RFSH en las mujeres anovuladoras deficientes en LH y FSH (HH) además de evaluar la seguridad y la tolerabilidad de este tratamiento. Los pacientes fueron asignados al azar para recibir RLH (0, 25, 75 o 225iu/día) además de una dosis fija de RFSH (150 UI/día). Se encontró RHLH 1) para promover aumentos relacionados con la dosis en el estradiol (E2) y la secreción de androstenedione mediante folículos inducidos por RFSH, 2) para aumentar la sensibilidad ovárica a FSH, como lo demuestra el proporcional de los pacientes que desarrollaron los folículos después de la administración de un apagado fijo de FSH y 3) para mejorar la tensión de estos folículos a los folículos a los folículos después de la administración de un aplazamiento fijo de FSH y 3) para mejorar la tensión de estos folículos a los folículos a la exposición a HCG. La LH recombinante, administrada SC a una dosis de hasta 225 UI/día, no fue inmunogénica y fue bien tolerado.
En un estudio, se realizaron dos estudios piloto multicéntricos doble ciego, controlados con placebo. El estudio A se realizó en mujeres hipogonadales hipogonadotróficas (anovulación del Grupo I de la OMS) con deficiencia severa en LH y que estaban dispuestas a concebir. El estudio B se realizó en pacientes anovulatorios del Grupo II de la OMS (PCO) dispuestos a concebir y que respondieron demasiado a la terapia FSH. En el estudio, una mujer recibió FSH más LH a una dosis de 225 UI diariamente. En el estudio B, las mujeres fueron aleatorizadas para recibir una dosis de 225 UI o 450 UI diariamente. Los autores informaron que el tratamiento con RLH fue bien tolerado. No hubo eventos adversos graves o significativos durante el estudio. Ningún paciente desarrolló anticuerpos anti-LH.
Objetivos secundarios
Los puntos finales secundarios serán:
- Cambio de la línea de base para la AFC basal (recuento de folículos antrales) después de 60 días de tratamiento prolongado de LH o ningún tratamiento
- Cambio desde el inicio para la AMH basal después de 30 días de tratamiento prolongado de LH o ningún tratamiento
- Cambio de la línea de base para AFC basal (recuento folicular antral) después de 30 días de tratamiento prolongado de LH o ningún tratamiento
- Respuesta ovárica a la estimulación ovárica controlada en ciclos de FIV/ICSI (número de folículos> 16 mm al final de la estimulación, número de ovocitos recuperados, relación de índice de fuerte a ovocitos, número de ovocitos maduros)
- Evaluar la seguridad de RLH durante todo el período de tratamiento
- ciclos suspendidos/cancelados antes de la administración de RHCG debido a una respuesta ovárica deficiente o excesiva
- Porcentaje de la transferencia perdida de embriones frescos
- tasa de implantación
- tasa de embarazo bioquímico
- Tasa de embarazo clínico
- temprano (≤9 días después de activar) y tardío (12-17 días después de la activación) OHSS inicio (según el sistema de clasificación de Golan) tasa
- tasa de aborto espontáneo
- tasa de natalidad prematuro
- Baja tasa de peso al nacer
- tasa de anomalías congénitas
- edad gestacional en el parto
- peso neonatal medio
Este es un ensayo clínico multicéntrico. El Centro de Coordinación es el Departamento de Madre-Infante del Hospital Universitario de Modena y Reggio Emilia (Investigador principal [PI]: Prof. La Marca Antonio)
Este ensayo de dos brazos, multicéntrico, prospectivo, RCT (prueba de concepto) con dos brazos de tratamiento en la relación 2: 1 involucrará a parejas que asisten a un ciclo IVF/ICSI, estudio de fase II.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Antonio La Marca, MD, PhD
- Número de teléfono: +390594225862
- Correo electrónico: antonio.lamarca@unimore.it
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Maria Longo, MD
- Número de teléfono: +390594225862
- Correo electrónico: marialongo.d@gmail.com
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- AFC de al menos 5 en los 3 meses previos al ciclo de estudio
- Niveles basales de AMH de al menos 1 ng/ml en los 3 meses previos al ciclo de estudio
- Edad 25-38 en el momento del ciclo de estudio
- D3 Basal LH: 1-6 UI/L en los 3 meses previos al ciclo de estudio
- D3 FSH basal: <8 iu/l en los 3 meses previos al ciclo de estudio 13
- D3 estradiol <70 pg/ml en los 3 meses previos al ciclo de estudio
- Dispuesto a participar
- Capaz de comprender y seguir el procedimiento de estudio
- Mujeres eumenorreicas con niveles bajos de LH candidatos al ciclo FIV/ICSI para factor tubárico, factor masculino o para infertilidad idiopática
- Aceptación y firma del consentimiento informado
Criterios de exclusión:
- Pacientes PCOS según los criterios de Rotterdam
- Pacientes con ciclos irregulares (más cortos de 25 días o más de 35 días)
- Pacientes ya tratados con cebado LH
- Los pacientes que planean someterse a dúo/doble estimulación
- Pacientes con endometriosis en estadio III o IV de ASRM
- Los pacientes con cirugía previa que afectan significativamente el ovario (es decir, ovariectomía, cistectomía que reduce significativamente el volumen de ovario u otros) según lo evaluado por el ginecólogo responsable
- Ciclo anterior con menos de 4 ovocitos recuperados
- Pacientes tratados con hormonas en los 3 meses previos al estudio
- Patients with an already known endocrinological disease including hypothyroidism (defined by TSH < 4 mIU/L), adrenocortical deficiency (ACTH stimulation test (250 mcg) with basal cortisol <3 mcg or, if basal cortisol is 3-18 mcg serum level, cortisol serum level 30 minutes after the stimulation test <18 mcg) and hyperprolactinemia (PLR > 25mcg/L)
- Episodio anterior de OHSS o respuesta ovárica exuberante a Gonadotropins
- hipersensibilidad al medicamento del estudio
- contraindicación para el embarazo
- Porfiria o antecedentes familiares de Porfiria
- Historia de la torsión ovárica
- IMC> 30 kg/m2
- agrandamiento ovárico o quiste ovario
- sangrado ginecológico de origen desconocido
- Historia de cáncer de ovario, mama o endometrial.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador activo: Grupo LH
En el grupo de tratamiento, los pacientes recibirán el pretratamiento con RLH, se administrará una dosis diaria de 187.5 UI (75 U en la mañana y 112.5u por la noche)
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En el grupo de tratamiento, los pacientes recibirán el pretratamiento con RLH, se administrará una dosis diaria de 187.5 UI (75 U en la mañana y 112.5U por la noche) durante 60 días se administrará.
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Comparador falso: Grupo de control
En el grupo de control, las mujeres no recibirán ninguna terapia y serán seguidas con el mismo horario que las mujeres en el grupo de tratamiento
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En el grupo de control, las mujeres no recibirán ninguna terapia y serán seguidas con el mismo horario que las mujeres en el grupo de tratamiento
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Hormona antimulleriana
Periodo de tiempo: hasta 18 meses
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El punto final principal del estudio será confirmar que el pretratamiento con RHLH a la dosis de 187.5 UI/día durante 60 días puede mejorar la reserva ovárica como lo indica un aumento de la AMH basal
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hasta 18 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Recuento de folículos antrales
Periodo de tiempo: hasta 18 meses
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Cambio de la línea de base para la AFC basal (recuento de folículos antrales) después de 60 días de tratamiento prolongado de LH o no tratados
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hasta 18 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Antonio La Marca, MD, PhD, University of Modena and Reggio Emilia
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Estimado)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
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Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Otros números de identificación del estudio
- EC 174/2023
- 2022-004285-38 (Número EudraCT)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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