Amministrazione LH estesa (ELHA)
Extended LH Administration (ELHA), una strategia per aumentare il pool di follicoli antrali reclutabili: uno studio randomizzato multicentrico
L'ormone luteinizzante (LH) svolge un ruolo importante nello sviluppo follicolare, specialmente nelle fasi successive della follicologenesi. Le cellule interstiziali theca e, in seguito, le cellule di granulosa esprimono elevate concentrazioni di recettori per LH (LH-R). LH modula il rimodellamento progressivo e la crescita del follicolo.
Nuove prove indicano un ruolo di LH nel promuovere la crescita e la maturazione del follicolo ovarico, anche nelle prime fasi della follicologenesi. Gli studi che analizzano i profili di espressione di LH-R nell'ovaio hanno dimostrato che LH-R è moderatamente espresso anche nei follicoli più piccoli, durante quella che è nota come fase indipendente dalla gonadotropina. Studi immunoistochimici che hanno esaminato la localizzazione di LH-R nei follicoli umani attraverso diversi stadi di sviluppo follicolare rivelano che LH-R è espresso dalle cellule granulosa e alcune cellule tecali in piccoli follicoli pre-antrali LH promuove la transizione dei follicoli nella fase antrale, portando così a un aumento nella riserva ovarica. Le prime fasi follicolari, in particolare quelle tra le fasi primordiali e pre-antrali, sono fondamentali in quanto regolano il tasso di assunzione del follicolo. I potenziali ruoli di LH nella fase follicolare precoce sono stati analizzati in uno studio multicentrico prospettico e randomizzato usando un approccio sequenziale alla stimolazione con R-LH umano ricombinante, seguito da R-FSH, nelle donne nell'ipogonadismo ipogonadotropico perché erano profondamente down-regolamentate dall'amministrazione dell'agonista DePO GNRH. Il trattamento con LH è stato associato ad un aumento dei piccoli follicoli antrali prima della stimolazione FSH e un numero più elevato di embrioni normalmente fecondati. Inoltre, è stato scoperto che l'ormone AMH è significativamente aumentato in entrambi i gruppi durante la settimana prima della stimolazione di FSH, questi risultati sembrano indicare che, se la riduzione del numero di follicoli antrali non è dovuta a una diminuzione del numero di follicoli primordiali, ma a un rallentamento del rallentamento. Questo è con l'obiettivo di migliorare la risposta alla stimolazione ovarica dei suddetti pazienti che presentano cicli anovulatorie e in una condizione di ipogonadismo ipogonadotropico.
Una recente serie di casi ha descritto due pazienti affetti da amenorrea ipotalamica con livelli molto bassi di gonadotropine endogene e infertilità del fattore ovulatorio. Questi pazienti sono stati trattati con LH esogeno per uno o due mesi (somministrazione prolungata di LH). Sono stati dimostrati livelli aumentati di AMH e AFC e hanno risposto adeguatamente alla stimolazione ovarica.
Lo scopo di questo studio prospettico randomizzato multicentrico segue recenti pubblicazioni che confermano l'attuazione della riserva ovarica mediante integrazione con pretrattamento con R-LH, un farmaco già sul mercato e utilizzato abitualmente nei protocolli di stimolazione ovarica controllati convenzionali.
L'obiettivo è confermare che il pretrattamento con RHLH alla dose di 185,5 UI/giorno per 60 giorni può migliorare la riserva ovarica, come indicato dall'aumento di AMH e AFC basali, rispetto a nessun pretrattamento. L'outcome primario è il valore sierico AMH dopo il trattamento con R-LH e senza.
La durata prevista dello studio è di 18 mesi e devono essere reclutati in totale 84 pazienti. I pazienti saranno randomizzati in due gruppi: il gruppo A che riceverà il pretrattamento con R-LH 185.5iu/giorno per 60 giorni e il gruppo B che non riceveranno pre-trattamento.
I pazienti avranno una visita di monitoraggio ogni due settimane per la durata del trattamento, durante la quale verranno eseguiti un ultrasuoni e campionamento del sangue per valutare il quadro ormonale. Dopo il pretrattamento, verrà eseguita una visita con la valutazione del valore sierico AMH e AFC e verrà avviato il ciclo di IVF pianificato. Questo sarà seguito da un'ulteriore visita di follow-up finale per raccogliere risultati ostetrici e neonati che saranno condotti per telefono
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Obiettivo primario L'endpoint primario dello studio sarà quello di confermare che il pretrattamento con RHLH alla dose di 187,5 UI/giorno per 60 giorni può migliorare la riserva ovarica come indicato da un aumento dell'AMH basale.
L'endpoint primario dello studio sarà quello di confermare che il pretrattamento con RHLH alla dose di 187,5 UI/giorno per 60 giorni può migliorare la riserva ovarica come indicato da un aumento dell'AMH basale. La dose e la durata prescelte per lo studio si basavano su un recente articolo pubblicato. In particolare in questo studio le donne che hanno presentato un trattamento con fertilità con riserva ovarica molto bassa, hanno mostrato che la somministrazione di LH 187,5 UI/giorno per 60 giorni, ha contribuito a un aumento clinicamente evidente della riserva ovarica funzionale (livelli AFC e AMH). L'uso di LH ricombinante nelle donne con carenza di gonadotropina è già stato studiato in due studi randomizzati molto noti. In queste due prove è stata testata una dose di recitazione fino a 225iu al giorno.
L'obiettivo del gruppo di studio LH umano ricombinante europeo era quello di condurre uno studio clinico randomizzato e di efficacia con RLH al fine di determinare la dose effettiva minima di RLH per sostenere lo sviluppo follicolare indotto da RFSH nelle donne anovulatorie con deficit di LH e FSH (HH) oltre a valutare la sicurezza e la tollerabilità di questo trattamento. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere RLH (0, 25, 75 o 225iu/giorno) oltre a una dose fissa di RFSH (150 UI/giorno). RHLH è stato trovato 1) per promuovere aumenti dose-correlati nell'estradiolo (E2) e nella secrezione Androstenedione da follicoli indotti da RFSH, 2) per aumentare la sensibilità ovarica a FSH, come dimostrato dalla proporzione di pazienti che hanno sviluppato i follicoli dopo la somministrazione di una dose fissa di FSH e 3) per migliorare i teai in teaizzazioni quando si sono messi in giro per i pazienti che si sono messi in giro per i pazienti che si sono alzati in materia di rissa da HCG. Il LH ricombinante, somministrato SC a una dose fino a 225 UI/giorno, non era immunogenico e era ben tollerato.
In uno studio sono stati condotti due studi pilota multicentrici in doppio cieco, controllati con placebo. Lo studio A è stato condotto in donne ipogonadali ipogonadotropiche (che l'anovulazione del gruppo I) con grave carenza di LH e che erano disposte a concepire. Lo studio B è stato condotto in pazienti anovulatorie del Gruppo II dell'OMS (PCO) disposti a concepire e chi ha risposto eccessivamente alla terapia FSH. Nello studio una donna ha ricevuto FSH Plus LH alla dose di 225 UI ogni giorno. Nello studio B le donne sono state randomizzate a ricevere una dose di 225 UI o 450 UI ogni giorno. Gli autori hanno riferito che il trattamento con RLH era ben tollerato. Durante lo studio non ci sono stati eventi avversi gravi o significativi. Nessun paziente ha sviluppato anticorpi anti-LH.
Obiettivi secondari
Gli endpoint secondari saranno:
- Cambiamento dal basale per AFC basale (conta dei follicoli antrali) dopo 60 giorni di trattamento prolungato LH o nessun trattamento
- Cambiamento dal basale per AMH basale dopo 30 giorni di trattamento prolungato LH o nessun trattamento
- Cambiamento dal basale per AFC basale (conta dei follicoli antrali) dopo 30 giorni di trattamento prolungato LH o nessun trattamento
- Risposta ovarica alla stimolazione ovarica controllata nei cicli IVF/ICSI (numero di follicoli> 16 mm alla fine della stimolazione, numero di ovociti recuperati, indice Fort- Follicoli a rapporto degli ovociti, numero di oociti maturi)
- Valuta la sicurezza di RLH durante il periodo di trattamento
- Cicli si sono interrotti/annullati prima della somministrazione di RHCG a causa della scarsa o eccessiva risposta ovarica
- Percentuale del trasferimento mancato di embrioni freschi
- tasso di impianto
- tasso di gravidanza biochimica
- tasso di gravidanza clinica
- Inizio (≤9 giorni dopo l'attivazione) e in ritardo (12-17 giorni dopo l'attivazione) INSIEMENTO OHSS (secondo il sistema di classificazione di Golan)
- tasso di aborto
- tasso di natalità pretermine
- basso tasso di peso alla nascita
- tasso di anomalie congenite
- età gestazionale alla consegna
- Peso neonatale medio
Questa è una sperimentazione clinica multicentrica. Il Centro di coordinamento è il Dipartimento di University Hospital di Modena e Reggio Emilia (Principal Investigator [PI]: Prof. La Marca Antonio)
Questo studio a due bracci, multicentrici, prospettici, RCT (prova del concetto) con due bracci di trattamento con un rapporto 2: 1 coinvolgerà coppie che frequentano un ciclo IVF/ICSI, studio di fase II.
Tipo di studio
Iscrizione (Stimato)
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Contatto studio
- Nome: Antonio La Marca, MD, PhD
- Numero di telefono: +390594225862
- Email: antonio.lamarca@unimore.it
Backup dei contatti dello studio
- Nome: Maria Longo, MD
- Numero di telefono: +390594225862
- Email: marialongo.d@gmail.com
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
- Adulto
Accetta volontari sani
Descrizione
Criteri di inclusione:
- AFC di almeno 5 nei 3 mesi precedenti al ciclo di studio
- Livelli basali AMH di almeno 1 ng/ml nei 3 mesi precedenti il ciclo di studio
- Età 25-38 al momento del ciclo di studio
- D3 Basal LH: 1-6 IU/L nei 3 mesi precedenti il ciclo di studio
- D3 FSH basale: <8 UI/L nei 3 mesi precedenti il ciclo di studio 13
- D3 Estradiolo <70 pg/ml nei 3 mesi precedenti il ciclo di studio
- Disposto a partecipare
- In grado di comprendere e seguire la procedura di studio
- Donne eumenorroiche con bassi livelli di LH candidati al ciclo IVF/ICSI per fattore tubo, fattore maschile o per infertilità idiopatica
- Accettazione e firma del consenso informato
Criteri di esclusione:
- Pazienti PCOS secondo i criteri di Rotterdam
- Pazienti con cicli irregolari (più corti di 25 giorni o più di 35 giorni)
- Pazienti già trattati con innesco LH
- Pazienti che intendono sottoporsi a duo/doppia stimolazione
- Pazienti con endometriosi stadio III o IV ASRM
- I pazienti con un intervento chirurgico precedente che colpiscono significativamente l'ovaio (ovariectomia, cistectomia riducendo significativamente il volume ovarico o altri) come valutato dal ginecologo responsabile
- Ciclo precedente con meno di 4 ovociti recuperati
- Pazienti trattati con ormoni nei 3 mesi precedenti lo studio
- Pazienti con una malattia endocrinologica già conosciuta che include ipotiroidismo (definito da TSH <4 miu/L), carenza adrenocorticale (test di stimolazione ACTH (250 mcg) con cortisolo basale <3 mcg o, se il cortisole basale è 3-18 mcg a livello di siero di cortisolo, livello siero di cortisol 25mcg/l)
- Episodio precedente di OHSS o esuberante risposta ovarica alle gonadotropine
- ipersensibilità al farmaco di studio
- Controindicazione per la gravidanza
- Porfiria o una storia familiare di Porfiria
- Storia della torsione ovarica
- BMI> 30 kg/m2
- ingrandimento ovarico o cisti ovarica
- sanguinamento ginecologico di origine sconosciuta
- Storia del carcinoma ovarico, mammario o endometriale.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Comparatore attivo: Gruppo LH
Nel gruppo di trattamento i pazienti riceveranno il pretrattamento con RLH, verrà somministrata una dose giornaliera di 187,5 UI (75 U al mattino e 112,5u alla sera) il trattamento RLH per 60 giorni verrà somministrata
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Nel gruppo di trattamento i pazienti riceveranno il pretrattamento con RLH, verrà somministrata una dose giornaliera di 187,5 UI (75 U al mattino e 112,5u di sera) il trattamento RLH per 60 giorni.
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Comparatore fittizio: Gruppo di controllo
Nel gruppo di controllo, le donne non riceveranno alcuna terapia e saranno seguite con lo stesso programma delle donne nel gruppo di trattamento
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Nel gruppo di controllo, le donne non riceveranno alcuna terapia e saranno seguite con lo stesso programma delle donne nel gruppo di trattamento
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Ormone anti-mulleriano
Lasso di tempo: fino a 18 mesi
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L'endpoint principale dello studio sarà quello di confermare che il pretrattamento con RHLH alla dose di 187,5 UI/giorno per 60 giorni può migliorare la riserva ovarica come indicato da un aumento dell'AMH basale
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fino a 18 mesi
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Conta dei follicoli antrali
Lasso di tempo: fino a 18 mesi
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Cambiamento dal basale per AFC basale (conta dei follicoli antrali) dopo 60 giorni di trattamento prolungato LH o nessun trattamento
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fino a 18 mesi
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Collaboratori e investigatori
Investigatori
- Investigatore principale: Antonio La Marca, MD, PhD, University of Modena and Reggio Emilia
Pubblicazioni e link utili
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Studia le date principali
Inizio studio (Stimato)
Completamento primario (Stimato)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Altri numeri di identificazione dello studio
- EC 174/2023
- 2022-004285-38 (Numero EudraCT)
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