Un estudio clínico de fase II de ablación multimodal combinada con terapia farmacológica sistémica para tumores sólidos avanzados.

Criterios de inclusión i. Criterios de elegibilidad comunes para las dos cohortes: 1. edad entre 18 y 80 años, género no limitado; 2. El número de metástasis hepáticas es ≥3.Besides las lesiones de ablación, debe haber al menos una lesión medible (≥1 cm), y el diámetro de las lesiones de ablación es <5 cm; 3. Supervivencia esperada ≥3 meses; 4. Puntuación de estado de rendimiento de ECOG de 0-1; 5. Dentro de los 14 días previos a la primera dosis, las pruebas de laboratorio indican una función de órganos adecuados:

A) Hematología: WBC≥3.0 × 10^9/L; ANC≥1.5 × 10^9/L; PLT≥75 × 10^9/L; HGB≥90 G/L B) Función hepática: puntaje infantil-Pugh, AST≤5.0 × Uln; Alt≤5.0 × Uln; Tbil≤1.5 × Uln c) Función renal: CR≤1.5 × Uln o CRCL≥60 ml/min D) Función de coagulación: INR≤1.5 × Uln (para Los pacientes con terapia anticoagulante, ≤3 × Uln, los anticoagulantes deben descontinuarse una semana antes de la ablación); Aptt≤1.5 × Uln II. Criterios de elegibilidad adicionales para cada cohorte:

1. Cáncer de mama triple negativo:

   1. Cáncer de mama triple negativo clínica o patológicamente confirmado (triple negativo definido como <1% de tinción nuclear para la expresión de ER y PR y HER2 negativo);
   2. Los pacientes que han fallado la terapia farmacológica de segunda línea estándar (incluidos los que han fallado la terapia de anticuerpos monoclonales PD-1, con progresión dentro de los seis meses de la terapia adyuvante o neoadyuvante considerada como falla en la terapia de primera línea).

2. Melanoma:

   1. Metástasis hepática de melanoma clínica o patológicamente confirmada, con lesiones hepáticas inoperables o intolerables o rechazo de resección quirúrgica;
   2. Pacientes que han fallado en la terapia farmacológica de primera línea estándar.

Criterios de exclusión:

i. Criterios de exclusión comunes para las dos cohortes:

1. Pacientes con alergia conocida o sospecha de alergia a los medicamentos de estudio o medicamentos similares;
2. Pacientes que han participado en otro estudio clínico y recibieron al menos un tratamiento dentro de las 4 semanas previas a la inscripción;
3. Historia o presencia concurrente de otros tumores malignos (a excepción del carcinoma de la piel de células basales curadas, cáncer de vejiga superficial, carcinoma in situ del cuello uterino y carcinoma de tiroides papilar);
4. Los pacientes con enfermedades de inmunodeficiencia dentro de los 7 días previos a la primera dosis, o actualmente reciben terapia de corticosteroides sistémicas (≥10 mg/día de prednisona o dosis equivalente de otros corticosteroides), u otras formas de terapia inmunosupresora;
5. Las metástasis sintomáticas del sistema nervioso central (SNC) u otra evidencia que indica que las metástasis del SNC no han sido controladas y se han considerado inadecuados para la inscripción por parte del investigador;
6. Pacientes que previamente se sometieron a un trasplante de órganos o médicos óseos;
7. Derrame pleural incontrolable, derrame pericárdico o ascitis que causa síndrome respiratorio (≥Ctcae Grado 2 disnea);
8. El sangrado de la ruptura varical de esófago (fondo gástrico) en el último mes;
9. Otros tratamientos antitumorales fuera del régimen combinado, como radioterapia, quimioterapia sistémica, etc.;
10. Anormalidades de electrolitos clínicamente significativos según lo juzgado por el investigador;
11. Insuficiencia o falla de los principales órganos;
12. Pacientes que han recibido terapia farmacológica sistémica, radioterapia o tratamiento hepático local, con un intervalo de tiempo de menos de 1 mes desde el último tratamiento sistémico o tratamiento hepático local;
13. Los pacientes que han recibido inmunoterapia y experimentado eventos adversos de grado 3 o superiores relacionados con el inmune (IRAE) (a excepción de las anormalidades de la función tiroidea, anormalidades del azúcar en la sangre);
14. Infecciones graves activas o no controladas (infecciones ≥Ctcae de grado 2);
15. Cualquier otra enfermedad, anormalidades metabólicas clínicamente significativas, anomalías de examen físico o anormalidades de la prueba de laboratorio que, a juicio del investigador, pueden tener una enfermedad o afección que hace que el paciente no sea adecuado para el fármaco del estudio, o pueda afectar la interpretación de los resultados del estudio, o puede colocar al paciente en alto riesgo;
16. Mujeres embarazadas o lactantes, o mujeres de edad fértil con una prueba de embarazo basal positiva;
17. La infección conocida del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); el historial de enfermedad hepática clínicamente significativa, incluida la hepatitis viral [los portadores conocidos del virus de la hepatitis B (VHB) deben excluir la infección activa del VHB, es decir, el VHB, el VHB, ADN positivo (> 1 × 10^4 copias/ml o> 2000 iu/ml); infección de virus de hepatitis C conocida (VHC) e ARN de VHC positivo (> 1 × 10^3 copias/ml) u otra hepatitis, cirrosis;
18. Pacientes con disfunción grave de corazón, pulmón, hígado o renal, trastornos de coagulación irreversible u otras enfermedades no controladas (incluidas hipertensión o diabetes, infecciones activas, enfermedades mentales o afecciones sociales que pueden afectar el cumplimiento del paciente);
19. Otros factores que pueden afectar la seguridad del paciente o el cumplimiento del juicio según el investigador.

II. Criterios de exclusión adicionales para cada cohorte:

1. Cáncer de mama triple negativo:

   a) pacientes que previamente han recibido tratamiento con pucotenlimab;

2. Melanoma:

   1. Pacientes que previamente han recibido tratamiento con pucotenlimab;
   2. Actualmente, los pacientes tienen hipertensión no controlada, definidas como: pacientes con hipertensión que no se pueden controlar bien con monoterapia (presión arterial sistólica ≥150 mmHg, o presión arterial diastólica ≥100 mmHg); o pacientes que usan dos o más medicamentos antihipertensivos para controlar la presión arterial;
   3. La rutina de orina indica proteinuria ≥2+, y proteína de orina de 24 horas> 1.0 g;
   4. Enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas significativas, que incluyen, entre otros, infarto agudo de miocardio, angina severa/inestable o injerto de derivación de la arteria coronaria dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción;
   5. Clasificación de insuficiencia cardíaca congestiva de Nueva York (NYHA) Clasificación> 2; arritmias ventriculares que requieren tratamiento farmacológico; electrocardiograma (ECG) que muestra intervalos QTC ≥480 milisegundos.