Фаза II Клиническое исследование мультимодальной абляции в сочетании с системной лекарственной терапией для распространенных солидных опухолей.

Критерии включения i. Критерии общего приемлемости для всех двух когорт: 1. Возраст между 18-80 годами, пол не ограничен; 2. Количество метастазов в печени составляет ≥3. По мнению поражений абляции, должно быть по крайней мере одно измеримое поражение (≥1 см), а диаметр поражений абляции составляет <5 см; 3. Ожидаемая выживаемость ≥3 месяцев; 4. Оценка состояния производительности ECOG 0-1; 5. В течение 14 дней до первой дозы лабораторные тесты указывают на адекватную функцию органа:

A) Гематология: WBC≥3,0 × 10^9/л; ANC ≥1,5 × 10^9/л; PLTц 75 × 10^9/л; HGBц .90 G/L B) Функция печени: балл-баллы детей, AST≤5,0 × ULN; alt≤5,0 × uln; tbil≤1,5 × uln C) Функция почек: CR≤1,5 × ULN или CRCL≥60 мл/мин D) Функция коагуляции: inr≤1,5 × uln (для Пациенты с антикоагулянтной терапией, ≤3 × uln, антикоагулянты должны быть прекращены за неделю до абляции); aptt≤1,5 × uln II Дополнительные критерии приемлемости для каждой когорты:

1. Тройной рак молочной железы:

   1. Клинически или патологически подтвержденный тройным негативным раком молочной железы (тройной негативный, определяемый как <1% ядерный окрашивание для экспрессии ER и PR и HER2 отрицательно);
   2. Пациенты, которые провалили стандартную лекарственную терапию второй линии (в том числе пациенты, которые провалили моноклональную терапию антител PD-1, с прогрессированием в течение шести месяцев после адъювантной или неоадъювантной терапии, рассматриваемой как неспособность первой линии).

2. Меланома:

   1. Клинически или патологически подтверждено метастазирование печени меланомы с неоперабельными или невыносимыми поражениями печени или отказом от хирургической резекции;
   2. Пациенты, которые провалили стандартную лекарственную терапию первой линии.

Критерии исключения:

я. Общие критерии исключения для всех двух когорт:

1. Пациенты с известной аллергией или подозреваемой аллергией на исследовательские препараты или подобные препараты;
2. Пациенты, которые участвовали в другом клиническом исследовании и получали по крайней мере одно лечение в течение 4 недель до зачисления;
3. История или одновременное присутствие других злокачественных опухолей (за исключением выклятых базальных клеточных рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря, карциномы на месте шейки матки и папиллярной карциномы щитовидной железы);
4. Пациенты с заболеваниями иммунодефицита в течение 7 дней до первой дозы или в настоящее время получают системную терапию кортикостероидами (≥10 мг/день преднизон или эквивалентная доза других кортикостероидов) или другие формы иммуносупрессивной терапии;
5. Симптоматические метастазы в центральной нервной системе (ЦНС) или другие доказательства, указывающие на то, что метастазы ЦНС не контролировались и считались не подходящими для регистрации исследователем;
6. Пациенты, которые ранее подвергались трансплантации органа или костного мозга;
7. Неконтролируемый плевральный выпот, выпот перикарда или асцит, вызывающий дыхательный синдром (≥ctcae степени 2 -го степени);
8. В течение последнего месяца кровотечение варикового изделия для пищевода (желудочное дно);
9. Другие противоопухолевые методы лечения за пределами комбинированного режима, такие как лучевая терапия, системная химиотерапия и т. Д.;
10. Клинически значимые нарушения электролита, оцениваемые следователем;
11. Недостаточность или неудача основных органов;
12. Пациенты, которые получали системную лекарственную терапию, лучевую терапию или местное лечение печени, с интервалом времени менее 1 месяца с момента последнего системного лечения или местного лечения печени;
13. Пациенты, которые получили иммунотерапию и испытывали побочные эффекты, связанные с иммунитетом 3 степени (IRAES) (за исключением аномалий функции щитовидной железы, аномалий в крови сахара);
14. Активные или неконтролируемые тяжелые инфекции (≥CTCAE степени 2 -го уровня);
15. Любое другое заболевание, клинически значимые метаболические нарушения, аномалии физического обследования или аномалии лабораторных испытаний, которые, по суждению исследователя, могут иметь заболевание или состояние, которое делает пациента непригодным для препарата для исследования или может повлиять на интерпретацию результатов исследования или может подвергать пациента с высоким риском;
16. Беременные или кормящие женщины или женщины детородного возраста с положительным исходным тестом на беременность;
17. Известная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ); известная клинически значимая история заболеваний печени, включая вирусный гепатит [известные носители вируса гепатита В (HBV), должны исключать активную инфекцию HBV, то есть HBV ДНК -положительный (> 1 × 10^4 копии/мл или> 2000 МЕ/мл); инфекция вируса гепатита С (HCV) и РНК HCV (> 1 × 10^3 копии/мл) или другой гепатит, цирроз;
18. Пациенты с тяжелой дисфункцией сердца, легкого, печени или почек, необратимыми расстройствами коагуляции или другими неконтролируемыми заболеваниями (включая гипертонию или диабет, активные инфекции, психические заболевания или социальные условия, которые могут повлиять на соответствие пациентам);
19. Другие факторы, которые могут повлиять на безопасность пациента или соблюдение судебных разбирательств в соответствии с оценкой следователем.

II Дополнительные критерии исключения для каждой когорты:

1. Тройной рак молочной железы:

   а) пациенты, которые ранее получали лечение пукотенлимаба;

2. Меланома:

   1. Пациенты, которые ранее получали лечение пукотенлимаба;
   2. Пациенты в настоящее время имеют неконтролируемую гипертонию, определяемая как: пациенты с гипертонией, которые не могут хорошо контролироваться с монотерапией (систолическое артериальное давление ≥150 мм рт. Ст. Или диастолическое артериальное давление ≥100 мм рт.
   3. Рутина мочи указывает на протеинурию ≥2+и 24-часовой белок мочи> 1,0 г;
   4. Значительные клинически значимых сердечно -сосудистых заболеваний, включая, помимо прочего, острый инфаркт миокарда, тяжелая/нестабильная стенокардия или обход коронарной артерии в течение 6 месяцев до зачисления;
   5. Застойная сердечная недостаточность нью -йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)> 2; желудочковые аритмии, требующие лечения, электрокардиограмма (ЭКГ), показывающая интервал QTC480 миллисекунд.