El ensayo Cosmyc (supresión combinada de MYC)

Criterios de inclusión:

1. Estado de rendimiento del Grupo de Oncología Cooperativa Oriental (ECOG) ≤2.
2. Edad ≥18 años.
3. Adenocarcinoma de la próstata con confirmación histológicamente.
4. Tratado con terapia ablativa de andrógenos continuos (ya sea castración quirúrgica o agonista/antagonista de LHRH).
5. Nivel de castrado documentado de testosterona sérica (<50 ng/dl).
6. Enfermedad metastásica documentada radiográficamente por tomografía computarizada o exploración ósea. Mientras se prefiere la tomografía computarizada, el análisis de antígeno de membrana de próstata (PSMA) (p. Ej. Pylarify) puede ser sustituto de la tomografía computarizada si se observa evidencia de enfermedad metastásica en la porción de TC de la exploración PSMA.

7. Debe haber tenido una progresión de la enfermedad, mientras que en un inhibidor del eje AR de segunda generación (abiraterona, enzalutamida, darolutamida o apalutamida) basado en:

   La progresión del PSA definida como un aumento en el PSA, según lo determinado por 2 mediciones separadas tomadas con al menos 1 semana de diferencia i. Y/ o progresión de la enfermedad radiográfica, basada en RECST 1.1 en pacientes con lesiones de tejidos blandos medibles o PCWG3 para pacientes con enfermedad ósea

8. La detección de PSA debe ser ≥ 1.0 ng/ml.
9. Los pacientes con lesión de tejido blando susceptible de biopsia deben aceptar el pretratamiento de la recolección de biopsia y en un punto definido en el tratamiento para realizar el análisis de tejido tumoral.
10. Tratamiento previo con la vacuna de provengia, 223 inhibidores de radio (xofigo), poli (ADP-ribose) polimerasa (PARP), quimioterapia taxana, pluvicto, antiandrógenos (incluida la enzalutamida, la darolutamida y la apalutamida) y la radiación se permite si se permite si> 4 semanas de la última dosis.
11. Se permite un tratamiento previo con BAT si el paciente ha progresado en un inhibidor del eje AR (es decir, abiraterona o antiandrógeno) desde el tratamiento con murciélagos.
12. Los pacientes deben ser retirados del inhibidor del eje AR de segunda generación (abiraterona, enzalutamida, darolutamida o apalutamida) durante ≥ 2 semanas.
13. Se deben hacer intentos para destetar a los pacientes con prednisona antes de comenzar la terapia. Los pacientes que no pueden ser destetados debido a los síntomas pueden continuar con la dosis más baja de prednisona lograda durante el período de destete.

14. Función hepática aceptable:

    1. Bilirrubina <2.5 veces límite superior institucional de lo normal (ULN)
    2. Aspartato transferasa (AST) (SGOT) y alanina transaminasa (ALT) (SGPT) <2.5 veces Uln

15. Función renal aceptable:

    a. Creatinina sérica <2.5 veces Uln

16. Estado hematológico aceptable:

    1. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1000 células/mm3 (1.5 × 109/l)
    2. Recuento de plaquetas ≥ 100,000 plaquetas/mm3 (100 × 109/l)
    3. Hemoglobina ≥ 7.5 g/dL.
17. Capacidad para comprender y voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

18. Los participantes sexualmente activos con parejas femeninas de potencial de maternidad son elegibles para participar si acuerdan seguir 1 de los siguientes métodos de anticoncepción de manera consistente, comenzando desde el examen, durante el estudio y durante al menos 3 meses después de la última dosis de Zen-3694 y/o enzalutamida:

    i. Son abstinentes de las relaciones sexuales pene-vaginales como su estilo de vida habitual y preferido (abstinente a largo plazo y persistente) y acepta permanecer abstinente.

    II. Se esterilizan (con la documentación apropiada posterior a la vasectomía de la ausencia de esperma en el eyaculado); iii. Acepte usar un condón masculino y que su pareja use un método anticonceptivo con una tasa de falla de <1% por año como se describe a continuación cuando tiene relaciones sexuales con pene-vaginal con una mujer de potencial de maternidad que actualmente no está embarazada, y que acepta el uso de un condón por su pareja.

    b. Además, los participantes deben abstenerse de donar espermatozoides a partir de la detección, durante el estudio y durante al menos 3 meses después de la última dosis de Zen-3694 y/o enzalutamida.

19. Los participantes sexualmente activos con una pareja embarazada o de lactancia deben aceptar permanecer abstinentes de las relaciones sexuales con pene-vaginal; o use un condón masculino durante cada episodio de penetración del pene durante el estudio
20. Los pacientes con enfermedad de los tejidos blandos susceptibles de biopsia, según lo determinado por la radiología intervencionista, deben aceptar biopsias en serie según el programa de estudio para ser elegible.

Criterios de exclusión:

1. Dolor debido al cáncer de próstata metastásico que requiere intervención de tratamiento con medicamentos para el dolor opioides.
2. Estado de rendimiento de ECOG ≥3
3. Requisito para la autocateterización urinaria para el anillo debido a la obstrucción secundaria a la ampliación prostática bien documentado debido al cáncer de próstata o la hiperplasia prostática benigna (BPH). Los pacientes con foley o catéter suprapúbico para síntomas obstructivos son elegibles.
4. Infección activa no controlada. Los pacientes con antecedentes de VIH/SIDA pueden ser elegibles si los recuentos de células T de diferenciación 4 (CD4)+ son ≥ 350 células/UL, no han tenido una infección oportunista en los últimos 12 meses, han estado en la terapia antirretroviral (ART) durante al menos cuatro semanas, la carga viral VIH es menos de 400 copias/ML antes de la inscripción de la inscripción y no existe una droga significativa. Los pacientes con infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) con enfermedad activa que cumplen con los criterios para la terapia contra el VHB son elegibles si están en una terapia antiviral supresora antes de la inscripción y no hay interacción con fármaco con los medicamentos del estudio. Los pacientes con antecedentes de infección por VHC son elegibles si han completado el tratamiento antiviral curativo y la carga viral del virus de la hepatitis C (VHC) está por debajo del límite de cuantificación.
5. Cualquier condición o discapacidad mental que pueda comprometer la capacidad de dar su consentimiento informado, seguridad del paciente o cumplimiento de los requisitos del estudio según lo determine el investigador.
6. Los pacientes que reciben terapia anticoagulación con warfarina, rivaroxaban o apixaban no son elegibles para el estudio. [Los pacientes con enoxaparina o edoxaban son elegibles para el estudio. Los pacientes en warfarina, rivaroxaban o apixaban, que pueden ser hechos a uno de estos agentes alternativos antes de comenzar los tratamientos de estudio serán elegibles].
7. Los pacientes están excluidos con antecedentes previos de un evento tromboembólico en los últimos 12 meses que no están siendo tratados con anticoagulación sistémica.
8. Hematocrito> 51%, apnea obstructiva severa no tratada, insuficiencia cardíaca no controlada o mal controlada [según la sociedad endocrina Pautas de práctica clínica (34)]]
9. Los pacientes alérgicos al aceite de semilla de sésamo o al aceite de algodón están excluidos.
10. La cirugía mayor (es decir, según lo definido por el tratamiento del médico) dentro de las 3 semanas previas a la detección, o no se ha recuperado completamente de la cirugía previa (es decir, una herida sin calificar). Nota: Los sujetos con procedimientos quirúrgicos planificados que se realizarán bajo la anestesia local pueden participar.

Los pacientes con antecedentes de convulsiones o cualquier condición que pueda predisponer a las convulsiones (por ejemplo, accidente cerebrovascular cortical previa o trauma cerebral significativo, malformación arteriovenosa cerebral).