La prova COSMYC (soppressione combinata di MYC)

Criteri di inclusione:

1. Stato delle prestazioni del gruppo di oncologia cooperativa orientale (ECOG) ≤2.
2. Età ≥18 anni.
3. Adenocarcinoma confermato istologicamente della prostata.
4. Trattato con terapia ablativa androgenica continua (castrazione chirurgica o agonista/antagonista LHRH).
5. Livello castrato documentato di testosterone sierico (<50 ng/dl).
6. Malattia metastatica radiograficamente documentata da CT o scansione ossea. Mentre la scansione TC è preferita, la scansione dell'antigene della membrana della prostata (PSMA) (ad es. Pilarify) può essere sostituito per la scansione TC in caso di evidenza di malattia metastatica osservata sulla parte CT della scansione PSMA.

7. Deve aver avuto una progressione della malattia durante un inibitore dell'AR-ASI di seconda generazione (abiraterone, enzalutamide, daroutamide o apalutamide) basato su:

   Progressione del PSA definita come un aumento del PSA, come determinato da 2 misurazioni separate prese ad almeno 1 settimana di distanza i. E/ o progressione della malattia radiografica, basata su RECIST 1.1 in pazienti con lesioni misurabili dei tessuti molli o PCWG3 per i pazienti con malattia ossea

8. Lo screening del PSA deve essere ≥ 1,0 ng/mL.
9. I pazienti con lesione dei tessuti molli suscettibili alla biopsia devono accettare il pretrattamento della raccolta della biopsia e in un punto definito sul trattamento per eseguire l'analisi del tessuto tumorale.
10. Trattamento precedente con vaccino contro la provenge, 223 radio (Xofigo), inibitori della poli (ADP-ribosio) (PARP), chemioterapia al taxano, pluvicto, antiandrogeni (compresa l'enzalutamide, la Darolutamide e l'apalutamide) e la radiazione è consentita se> 4 settimane da dose.
11. È consentito un trattamento precedente con BAT se il paziente è progredito su un inibitore dell'asse AR (ad es. Abiraterone o antiandrogeno) dal trattamento dei pipistrelli.
12. I pazienti devono essere ritirati dall'inibitore dell'AR di seconda generazione (abiraterone, enzalutamide, daroutamide o apalutamide) per ≥ 2 settimane.
13. Devono essere fatti tentativi per eliminare i pazienti dal prednisone prima di iniziare la terapia. I pazienti che non possono essere svezzati a causa di sintomi possono continuare con la dose più bassa di prednisone raggiunto durante il periodo di svezzamento.

14. Funzione epatica accettabile:

    1. Bilirubina <2,5 volte il limite superiore istituzionale di normale (ULN)
    2. ASPARTATE TRASFERSA (AST) (SGOT) e alanina transaminasi (ALT) (SGPT) <2,5 volte ULN

15. Funzione renale accettabile:

    UN. Siero creatinina <2,5 volte ULN

16. Stato ematologico accettabile:

    1. Conte di neutrofili assoluti (ANC) ≥ 1000 cellule/mm3 (1,5 × 109/L)
    2. Conte di piastrine ≥ 100.000 piastrine/mm3 (100 × 109/L)
    3. Emoglobina ≥ 7,5 g/dl.
17. Capacità di comprendere e la volontà di firmare un documento di consenso informato scritto.

18. Le partecipanti sessualmente attive con partner femminili di potenziale di gravidanza possono partecipare se accettano di seguire in modo coerente i seguenti metodi di contraccezione, a partire dallo screening, durante lo studio e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose di ZEN-3694 e/o Enzalutamide:

    io. Sono astinenti dal rapporto penale-vaginale come stile di vita abituale e preferito (astinente a lungo termine e persistente) e accettano di rimanere astinente.

    ii. Sono sterilizzati (con la documentazione post-vasectomia appropriata dell'assenza di sperma nell'eiaculato); iii. Accetta di utilizzare un preservativo maschile e far sì che il proprio partner utilizzi un metodo contraccettivo con un tasso di fallimento di <1% all'anno come descritto di seguito quando si dispone di rapporti vaginali pene con una donna di potenziale di gravidanza che non è attualmente incinta e che accetta l'uso di un preservativo da parte del suo partner.

    B. Inoltre, i partecipanti devono astenersi dalla donazione di spermatozoi a partire dallo screening, durante lo studio e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose di ZEN-3694 e/o enzalutamide.

19. I partecipanti sessualmente attivi con un partner in gravidanza o dell'allattamento devono accettare di rimanere in ascesa dal rapporto penale-vaginale; o usa un preservativo maschile durante ogni episodio di penetrazione del pene durante lo studio
20. I pazienti con malattia dei tessuti molli suscettibili di biopsia, come determinato dalla radiologia interventistica, devono concordare le biopsie seriali secondo il programma dello studio per essere ammissibili.

Criteri di esclusione:

1. Dolore dovuto al carcinoma della prostata metastatica che richiede un intervento di trattamento con farmaci per antidolorifici oppioidi.
2. Stato delle prestazioni ECOG ≥3
3. Requisito per l'auto-cateterizzazione urinaria per il vuoto a causa di ostruzione secondaria all'ingrandimento prostatico ben documentato per essere dovuto al carcinoma prostatico o all'iperplasia prostatica benigna (BPH). Sono ammissibili i pazienti con foley o catetere soprapubico per interni per sintomi ostruttivi.
4. Infezione non controllata attiva. I pazienti con una storia di HIV/AIDS possono essere ammissibili se i conteggi delle cellule T di differenziazione 4 (CD4)+ sono ≥ 350 cellule/UL, non hanno avuto infezione opportunistica negli ultimi 12 mesi, sono stati in terapia antiretrovirale (arte) per almeno la droga) per la droga significativa con la droga) per la droga per la droga. I pazienti con infezione da virus dell'epatite B cronico (HBV) con malattia attiva che soddisfano i criteri per la terapia anti-HBV sono ammissibili se si trovano su una terapia antivirale soppressiva prima dell'arruolamento e non vi è alcuna interazione farmaco-farmaco con i farmaci di studio. I pazienti con una storia di infezione da HCV sono ammissibili se hanno completato il trattamento antivirale curativo e il carico virale del virus dell'epatite C (HCV) è inferiore al limite di quantificazione.
5. Qualsiasi condizione o compromissione mentale che può compromettere la capacità di dare il consenso informato, la sicurezza del paziente o la conformità ai requisiti di studio determinati dall'investigatore.
6. I pazienti che ricevono terapia anticoagulante con warfarin, rivaroxaban o apixaban non sono ammissibili allo studio. [I pazienti su enoxaparina o edoxaban sono ammissibili allo studio. I pazienti su warfarin, rivaroxaban o apixaban, che possono essere trasferiti a uno di questi agenti alternativi prima di iniziare i trattamenti di studio saranno ammissibili].
7. I pazienti sono esclusi con la storia precedente di un evento tromboembolico negli ultimi 12 mesi che non vengono trattati con anticoagulazione sistemica.
8. Ematocrito> 51%, grave apnea ostruttiva del sonno ostruttivo, insufficienza cardiaca non controllata o scarsamente controllata [per le linee guida per la pratica clinica della società endocrina (34)]
9. Sono esclusi i pazienti allergici all'olio di semi di sesamo o all'olio di semi di cotone.
10. La chirurgia maggiore (cioè come definita dal trattamento del medico) entro 3 settimane prima dello screening o non si è completamente ripresa da un intervento chirurgico precedente (cioè ferita non guarita). Nota: i soggetti con procedure chirurgiche pianificate da condurre in anestesia locale possono partecipare.

Pazienti con storia di crisi o qualsiasi condizione che può predisporre alla crisi (ad esempio, precedente ictus corticale o trauma cerebrale significativo, malformazione artero -venosa cerebrale).