IParomlimab y Tuvonralimab como terapia neoadyuvante para carcinoma hepatocelular resecable con alto riesgo de recurrencia (CCGLC-017)

Criterios de inclusión:

• El carcinoma hepatocelular se demuestra en biopsia o se confirma por la presencia de características radiológicas, según la Asociación Americana para el Estudio de Enfermedades Hepáticas o la Asociación Europea para el Estudio de las Directrices del hígado.
• De 18 a 75 años.
• BCLC A/B, o BCLC C sin metástasis extrahepática.
• Adecuado para la cirugía radical después de la evaluación por el grupo de expertos del tumor hepatobiliar MDT.
• No hay metástasis distantes confirmadas por CT o MRI.
• No hay tratamiento antitumoral sistémico previo para el carcinoma hepatocelular antes de la primera dosis.
• Ecog ≤ 2.
• Child-Pugh ≤ 7.

• La función adecuada del órgano y la médula ósea, con los valores de las pruebas de laboratorio que cumplen con los siguientes requisitos dentro de los 7 días previos a la inclusión (sin componentes de sangre, factores de crecimiento celular, albúmina u otros medicamentos de tratamiento correctivo intravenoso o subcutáneo se permiten dentro de los 14 días previos a obtener pruebas de laboratorio):

  1. Recuento de sangre completo: recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1.5 × 10^9/L; Recuento de plaquetas (PLT) ≥75 × 10^9/L; Hemoglobina (HGB) ≥9.0 g/dL.
  2. Función hepática: bilirrubina total (TBIL) ≤2 × límite superior del valor normal (ULN); Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato transferasa (AST) ≤5 × Uln; Albúmina sérica ≥28 g/L; Fosfatasa alcalina (ALP) ≤5 × Uln.

C. Función renal: creatinina sérica (CR) ≤ 1.5 × Uln o aclaramiento de creatinina (CCR) ≥50 ml/min (fórmula Cockcroft-Gault); El análisis de orina muestra la proteinuria <2+; Para los sujetos con análisis de orina basal que muestra proteinuria ≥2+, se debe realizar una recolección de orina de 24 horas y cuantificación de proteínas urinarias de 24 horas <1g.

D. Función de coagulación: relación internacional normalizada (INR) ≤2.3 o extensión del tiempo de protrombina (PT) ≤6 segundos.

• Cumplir con los criterios de HCC resecable con alto riesgo de recurrencia:

  1. Tumores de diámetro tumoral> 5 cm o múltiples (≥3).
  2. Invasión de vena porta segmentaria (VP1/VP2).
  3. Imágenes de CT/MRI: Clasificación bruta: tipo infiltrativo, tipo ⅳ.
  4. AFP> 400 μg/L.
• Esperanza de vida estimada de ≥12 semanas.
• Los sujetos femeninos de edad fértil o sujetos masculinos cuyas parejas sexuales son de edad fértil necesitan tomar medidas anticonceptivas efectivas durante todo el período de tratamiento y durante 6 meses después del último medicamento.
• Firmado consentimiento informado por escrito y capaz de cumplir con la visita y los procedimientos relacionados estipulados en el protocolo.

Criterios de exclusión:

• Carcinoma hepatocelular fibrolamelar confirmado histológicamente/citológicamente, carcinoma hepatocelular sarcomatoide, colangiocarcinoma, etc.
• Historia de encefalopatía hepática o trasplante de hígado.
• El derrame pleural clínicamente sintomático, la ascitis o el derrame pericárdico requieren drenaje. Se pueden inscribir sujetos con derrame pleural mínimo radiológicamente detectado, ascitis o derrame pericárdico sin síntomas.
• Infección aguda o crónica de hepatitis B o C, con ADN del virus de la hepatitis B (HBV)> 2000iu/ml o 10^4 copias/ml; ARN de virus de hepatitis C (HCV)> 10^3 copias/ml; Co-positivo para el antígeno superficial de la hepatitis B (HBSAG) y el anticuerpo anti-HCV. Se pueden inscribir sujetos que cumplen con los criterios anteriores después del tratamiento antiviral con análogos de nucleósidos.
• Historia de sangrado varicito esofágico o gástrico debido a la hipertensión portal en los últimos 6 meses. Los sujetos evaluados por el investigador tienen un alto riesgo de sangrado.
• Cualquier evento de sangrado potencialmente mortal en los últimos 3 meses, incluidos aquellos que requieren transfusión de sangre, cirugía o tratamiento local, o tratamiento farmacológico continuo.
• Historia o diagnóstico actual de fibrosis pulmonar, neumonía intersticial, neumoconiosis, neumonía relacionada con el fármaco, deterioro severo de la función pulmonar y otras enfermedades pulmonares.
• La tuberculosis pulmonar activa, que actualmente recibe tratamiento anti-tuberculosis, o recibió tratamiento anti-tuberculosis dentro de los 1 año anterior a la primera dosis.
• Enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico (como medicamentos modificadores de la enfermedad, corticosteroides o inmunosupresores) dentro de los 2 años previos a la primera dosis. Se permite la terapia de reemplazo (como tiroxina, insulina o corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.). Historia de inmunodeficiencia primaria. El investigador debe confirmar a los pacientes con positividad de autoanticuerpos si existe una enfermedad autoinmune.
• Historia de eventos tromboembólicos arteriales o venosos en los últimos 6 meses, incluyendo infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, embolia pulmonar, trombosis venosa profunda o cualquier otro evento tromboembólico grave. Se hacen excepciones para la formación de trombosis relacionadas con puertos o catéteres de infusión venosa implantados, o trombosis venosa superficial que se ha estabilizado después del tratamiento de anticoagulación rutinaria. Se permite el uso preventivo de heparina de bajo peso molecular de baja dosis (como la enoxaparina 40 mg/día).
• Uso continuo de aspirina (> 325 mg/día) u otros inhibidores de la función plaquetaria conocida como clopidogrel o ticlopidina durante 10 días dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis.
• Hipertensión no controlada, con presión arterial sistólica ≥150 mmhg o presión arterial diastólica ≥100 mmhg después del tratamiento médico óptimo, antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.
• Cirugía mayor (craneotomía, toracotomía o laparotomía) o herida, úlcera o fractura no calificadas dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis. Se excluyen los procedimientos quirúrgicos menores o la biopsia de tejido dentro de los 7 días previos a la primera dosis, excluyendo la punción venosa con el propósito de la infusión intravenosa.
• Trastornos metabólicos no controlados/incorrectables u otras enfermedades de órganos no malignas o enfermedades sistémicas o reacciones secundarias al cáncer, lo que puede conducir a un mayor riesgo médico y/o incertidumbre en la evaluación de supervivencia, u otras afecciones juzgadas por el investigador como inseguro para la inscripción.
• Historia de perforación gastrointestinal y/o fístula dentro de los 6 meses anteriores, antecedentes de obstrucción intestinal (incluida la obstrucción intestinal incompleta que requiere nutrición parenteral), resección intestinal extensa (colectomía parcial o resección de intestino pequeño extenso complicado por diarrea crónica), enfermedad de Crohn's, colitis ultraviativa o diarro crónico a largo plazo.