Iparomlimab e tuvonralimab come terapia neoadiuvante per resecabile carcinoma epatocellulare con alto rischio di recidiva (CCGLC-017)

Criteri di inclusione:

• Il carcinoma epatocellulare è dimostrato sulla biopsia o confermato dalla presenza di segni radiologici, secondo l'Associazione americana per lo studio delle malattie epatiche o dell'associazione europea per lo studio delle linee guida epatiche.
• Dai 18 ai 75 anni.
• BCLC A/B o BCLC C senza metastasi extraepatiche.
• Adatto per la chirurgia radicale dopo la valutazione da parte del gruppo esperto di MDT tumorale epatobiliare.
• Nessuna metastasi lontana confermata da CT o risonanza magnetica.
• Nessun precedente trattamento antitumorale sistemico per carcinoma epatocellulare prima della prima dose.
• ECOG ≤ 2.
• Child-Pugh ≤ 7.

• Funzione adeguata di organo e midollo osseo, con i valori dei test di laboratorio che soddisfano i seguenti requisiti entro 7 giorni prima dell'inclusione (non sono ammessi componenti del sangue, fattori di crescita cellulare, albumina o altri farmaci per il trattamento correttivo endovenoso o sottocutaneo

  1. Emocromo completo: conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥1,5 × 10^9/L; Conta piastrinica (PLT) ≥75 × 10^9/L; Emoglobina (HGB) ≥9,0 g/dl.
  2. Funzione epatica: bilirubina totale (TBIL) ≤2 × limite superiore del valore normale (ULN); Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato transferasi (AST) ≤5 × ULN; Albumina sierica ≥28 g/L; Fosfatasi alcalina (ALP) ≤5 × Uln.

C. Funzione renale: creatinina sierica (CR) ≤ 1,5 × ULN o clearance di creatinina (CCR) ≥50ml/min (formula Cockcroft-Gault); L'analisi delle urine mostra proteinuria <2+; Per i soggetti con analisi delle urine al basale che mostrano proteinuria ≥2+, è necessario eseguire una raccolta di urine di 24 ore e quantificazione delle proteine ​​urinarie 24 ore su 24 <1G.

D. Funzione di coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤2,3 o estensione del tempo di protrombina (PT) ≤6 secondi.

• Soddisfare i criteri per l'HCC resecabile con alto rischio di recidiva:

  1. Diametro del tumore> 5 cm o tumori multipli (≥3).
  2. Invasione della vena del portale segmentale (VP1/VP2).
  3. Imaging CT/MRI: Classificazione lorda: tipo infiltrativo, tipo ⅳ.
  4. AFP> 400μg/L.
• Aspettativa di vita stimata di ≥12 settimane.
• I soggetti femminili di età fertile o soggetti maschi i cui partner sessuali sono in età fertile devono adottare misure contraccettive efficaci durante l'intero periodo di trattamento e per 6 mesi dopo l'ultimo farmaco.
• Consenso informato scritto firmato e in grado di rispettare la visita e le relative procedure stabilite nel protocollo.

Criteri di esclusione:

• Istologicamente/citologicamente confermato carcinoma epatocellulare fibrolamellare, carcinoma epatocellulare sarcomatoide, colangiocarcinoma, ecc.
• Storia di encefalopatia epatica o trapianto di fegato.
• Versamento pleurico clinicamente sintomatico, ascite o versamento pericardico che richiedono drenaggio. Possono essere iscritti i soggetti con solo versamento pleurico, ascite o versamento pericardico rilevato radiologicamente senza sintomi.
• L'infezione da epatite B o C attivo acuta o cronica, con virus dell'epatite B (HBV) DNA> 2000iu/ml o 10^4 copie/ml; virus dell'epatite C (HCV) RNA> 10^3 copie/ml; Co-positivo per l'antigene superficiale dell'epatite B (HBSAG) e l'anticorpo anti-HCV. I soggetti che soddisfano i criteri di cui sopra dopo il trattamento antivirale con analoghi nucleosidici possono essere iscritti.
• Storia di sanguinamento varirico esofageo o gastrico a causa dell'ipertensione portale negli ultimi 6 mesi. I soggetti valutati dall'investigatore sono ad alto rischio di sanguinamento.
• Qualsiasi evento di sanguinamento potenzialmente letale negli ultimi 3 mesi, compresi quelli che richiedono trasfusioni di sangue, chirurgia o trattamento locale o trattamento farmacologico continuo.
• Storia o diagnosi attuale della fibrosi polmonare, polmonite interstiziale, pneumoconiosi, polmonite correlata al farmaco, grave compromissione della funzione polmonare e altre malattie polmonari.
• Tubercolosi polmonare attiva, che attualmente riceve un trattamento anti-tubercolosi, o ha ricevuto un trattamento anti-tubercolosi entro 1 anno prima della prima dose.
• La malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico (come farmaci modificanti la malattia, corticosteroidi o immunosoppressori) entro 2 anni prima della prima dose. È consentita una terapia sostitutiva (come tiroxina, insulina o corticosteroidi fisiologici per insufficienza surrenale o ipofisaria). Storia dell'immunodeficienza primaria. I pazienti con solo positività autoanticorpo devono essere confermati dallo investigatore se esiste una malattia autoimmune.
• Storia di eventi tromboembolici arteriosi o venosi negli ultimi 6 mesi, tra cui infarto miocardico, angina instabile, incidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio, embolia polmonare, trombosi vena profonda o altri eventi tromboembolici gravi. Sono fatte eccezioni per la formazione di trombosi correlata a porte o cateteri di infusione venosa impiantati o trombosi vena superficiale che si è stabilizzata dopo un trattamento anticoagulante di routine. È consentito l'uso preventivo di eparina a basso peso molecolare a basso dosaggio (come enoxaparina 40 mg/die).
• Uso continuo di aspirina (> 325 mg/die) o altri inibitori della funzione piastrinica noti come clopidogrel o ticlopidina per 10 giorni entro 2 settimane prima della prima dose.
• Ipertensione non controllata, con pressione arteriosa sistolica ≥150 mHg o pressione arteriosa diastolica ≥100 mmHg dopo un trattamento medico ottimale, storia di crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva.
• La chirurgia importante (craniotomia, toracotomia o laparotomia) o ferita non guarita, ulcera o frattura entro 4 settimane prima della prima dose. Sono escluse procedure chirurgiche minori o biopsia tissutale entro 7 giorni prima della prima dose, esclusa la puntura venosa ai fini dell'infusione endovenosa.
• Disturbi metabolici incontrollati/non correggibili o altre malattie degli organi non maligni o malattie sistemiche o reazioni secondarie al cancro, che possono portare a rischi medici più elevati e/o incertezza nella valutazione della sopravvivenza, o altre condizioni giudicate dall'investigatore non idonei per l'arruolamento.
• Storia di perforazione gastrointestinale e/o fistola nei precedenti 6 mesi, storia di ostruzione intestinale (inclusa l'ostruzione intestinale incompleta che richiede nutrizione parenterale), resezione intestinale estesa (colectomia parziale o diarrea cronica a lungo termine) complicata dalla diarrea cronica), dalla diarrea cronica), dalla diarrea cronica), dalla diarrea cronica.