Quimioterapia en Aerosol Intraperitoneal Presurizada con Mitomicina para el Tratamiento del Cáncer de Apéndice o Colorrectal No Resecable con Metástasis Peritoneales, El Ensayo IMPACT

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado documentado del participante y/o representante legal autorizado

  • Se obtendrá asentimiento, cuando sea apropiado, según las directrices institucionales

• Acuerdo para permitir el uso de tejido archivado de biopsias tumorales diagnósticas

  • Si no está disponible, se pueden conceder excepciones con la aprobación del investigador principal (IP) del estudio
• Edad: ≥ 18 años
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1
• Metástasis peritoneales de cáncer apendicular o colorrectal confirmadas histológica o citológicamente
• Sin metástasis extraperitoneales excepto pulmón ≤ 5 lesiones con la mayor ≤ 1 cm identificadas en tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM). La TC o RM para evaluar enfermedad medible debe haberse completado dentro de los 28 días previos al registro
• Enfermedad metastásica peritoneal visible en imágenes de sección transversal o laparoscopia diagnóstica (no tiene que ser medible según RECIST v1.1)
• Haber completado al menos 4 meses (8 ciclos) de terapia sistémica estándar de primera línea basada en oxaliplatino sin progresión de la enfermedad. O haber completado menos de 4 meses de terapia basada en oxaliplatino debido a intolerancia y sin enfermedad progresiva. O haber progresado en terapia sistémica estándar de primera línea basada en oxaliplatino. Las terapias sistémicas de primera línea permitidas incluyen leucovorín cálcico, fluorouracilo y oxaliplatino (FOLFOX) o capecitabina y oxaliplatino (XELOX) o fluorouracilo, leucovorín, oxaliplatino e irinotecán (FOLFOXIRI). Es aceptable haber recibido terapia anti-EGFR, anti-VEGF o anti-BRAF en primera línea. Los pacientes con deficiencia de reparación de errores de emparejamiento (dMMR) son permitidos si han progresado en inmunoterapia de primera línea
• No ser candidato para cirugía citorreductora según lo determinado por el investigador del sitio
• Recuperación completa de los efectos tóxicos agudos de terapia anticancerosa previa a grado 1 o inferior según los Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos (CTCAE), excepto alopecia, pérdida auditiva, neuropatía o anomalías de laboratorio no clínicamente significativas
• Historia médica completa y examen físico (debe realizarse dentro de los 28 días previos al Día 1 de la terapia del protocolo)
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500/mcL (debe realizarse dentro de los 28 días previos al Día 1 de la terapia del protocolo)
• Plaquetas ≥ 100.000/mcL (debe realizarse dentro de los 28 días previos al Día 1 de la terapia del protocolo)
• Hemoglobina ≥ 8 g/dL (debe realizarse dentro de los 28 días previos al Día 1 de la terapia del protocolo)
• Albúmina sérica ≥ 2,8 g/dL (debe realizarse dentro de los 28 días previos al Día 1 de la terapia del protocolo)
• Bilirrubina total ≤ 1,5 X límite superior de lo normal (LSN) (a menos que tenga enfermedad de Gilbert, entonces bilirrubina directa < 1,5 mg/dL) (debe realizarse dentro de los 28 días previos al Día 1 de la terapia del protocolo)
• Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 5 x LSN (debe realizarse dentro de los 28 días previos al Día 1 de la terapia del protocolo)
• Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 5 x LSN (debe realizarse dentro de los 28 días previos al Día 1 de la terapia del protocolo)
• Aclaramiento de creatinina calculado de ≥ 45 mL/min mediante prueba de orina de 24 horas o fórmula de Cockcroft-Gault (debe realizarse dentro de los 28 días previos al Día 1 de la terapia del protocolo)

• Mujeres con potencial de gestación (WOCBP): Prueba de embarazo en orina o suero negativa (debe realizarse dentro de los 28 días previos al Día 1 de la terapia del protocolo)

  • Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero

• Acuerdo de mujeres y hombres con potencial de gestación de utilizar un método anticonceptivo eficaz (p. ej., métodos hormonales/barrera autorizados o cirugía destinada a prevenir el embarazo [o con un efecto secundario de prevención del embarazo]) o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio hasta al menos 14 meses después de la última dosis de la terapia del protocolo

  • Potencial de gestación definido como no estar esterilizado quirúrgicamente (hombres y mujeres) o no haber estado libre de menstruación durante > 1 año (solo mujeres)

• INCLUSIÓN DEL BRAZO DE CRUCE: Consentimiento informado documentado del participante y/o representante legal autorizado

  • Se obtendrá asentimiento, cuando sea apropiado, según las directrices institucionales

• INCLUSIÓN DEL BRAZO DE CRUCE: Acuerdo para permitir el uso de tejido archivado de biopsias tumorales diagnósticas

  • Si no está disponible, se pueden conceder excepciones con la aprobación del IP del estudio
• INCLUSIÓN DEL BRAZO DE CRUCE: Edad: ≥ 18 años
• INCLUSIÓN DEL BRAZO DE CRUCE: Estado funcional ECOG de 0 o 1
• INCLUSIÓN DEL BRAZO DE CRUCE: Sin metástasis extraperitoneales excepto pulmón ≤ 5 lesiones con la mayor ≤ 1 cm identificadas en TC o RM. La TC o RM para evaluar enfermedad medible debe haberse completado dentro de los 28 días previos al registro
• INCLUSIÓN DEL BRAZO DE CRUCE: Progresión en el Brazo Control del estudio según lo determinado por RECIST v1.1. La progresión no radiográfica deberá evaluarse caso por caso mediante revisión central
• INCLUSIÓN DEL BRAZO DE CRUCE: Recuperación completa de los efectos tóxicos agudos de terapia anticancerosa previa a grado 1 o inferior según CTCAE, excepto alopecia, pérdida auditiva, neuropatía o anomalías de laboratorio no clínicamente significativas
• INCLUSIÓN DEL BRAZO DE CRUCE: Historia médica completa y examen físico (debe realizarse dentro de los 28 días previos al Día 1 de la terapia del protocolo)
• INCLUSIÓN DEL BRAZO DE CRUCE: ANC ≥ 1.500/mcL (debe realizarse dentro de los 28 días previos al Día 1 de la terapia del protocolo)
• INCLUSIÓN DEL BRAZO DE CRUCE: Plaquetas ≥ 100.000/mcL (debe realizarse dentro de los 28 días previos al Día 1 de la terapia del protocolo)
• INCLUSIÓN DEL BRAZO DE CRUCE: Hemoglobina ≥ 8 g/dL (debe realizarse dentro de los 28 días previos al Día 1 de la terapia del protocolo)
• INCLUSIÓN DEL BRAZO DE CRUCE: Albúmina sérica ≥ 2,8 g/dL (debe realizarse dentro de los 28 días previos al Día 1 de la terapia del protocolo)
• INCLUSIÓN DEL BRAZO DE CRUCE: Bilirrubina total ≤ 1,5 X LSN (a menos que tenga enfermedad de Gilbert, entonces bilirrubina directa <1,5 mg/dL) (debe realizarse dentro de los 28 días previos al Día 1 de la terapia del protocolo)
• INCLUSIÓN DEL BRAZO DE CRUCE: AST ≤ 5 x LSN (debe realizarse dentro de los 28 días previos al Día 1 de la terapia del protocolo)
• INCLUSIÓN DEL BRAZO DE CRUCE: ALT ≤ 5 x LSN (debe realizarse dentro de los 28 días previos al Día 1 de la terapia del protocolo)
• INCLUSIÓN DEL BRAZO DE CRUCE: Aclaramiento de creatinina calculado de ≥ 45 mL/min mediante prueba de orina de 24 horas o fórmula de Cockcroft-Gault (debe realizarse dentro de los 28 días previos al Día 1 de la terapia del protocolo)

• INCLUSIÓN DEL BRAZO DE CRUCE: Mujeres con potencial de gestación (WOCBP): prueba de embarazo en orina o suero negativa (debe realizarse dentro de los 28 días previos al Día 1 de la terapia del protocolo)

  • Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero

• INCLUSIÓN DEL BRAZO DE CRUCE: Acuerdo de mujeres y hombres con potencial de gestación de utilizar un método anticonceptivo eficaz (p. ej., métodos hormonales/barrera autorizados o cirugía destinada a prevenir el embarazo [o con un efecto secundario de prevención del embarazo]) o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio hasta al menos 14 meses después de la última dosis de la terapia del protocolo

  • Potencial de gestación definido como no estar esterilizado quirúrgicamente (hombres y mujeres) o no haber estado libre de menstruación durante > 1 año (solo mujeres)

Criterios de exclusión:

• Más de 8 ciclos de terapia de primera línea con irinotecán
• Progresión en irinotecán
• Haber recibido cualquier quimioterapia sistémica de segunda línea (Nota: La administración secuencial de FOLFOX seguida de FOLFIRI se considera terapia de segunda línea. Sin embargo, FOLFOXIRI seguido de FOLFIRI se considera primera línea siempre que no se administren más de 8 ciclos de irinotecán)
• Cualquier quimioterapia concurrente, producto en investigación, terapia biológica u hormonal para el tratamiento del cáncer. El uso concurrente de terapia hormonal para condiciones no relacionadas con cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal) es aceptable
• Inductores/inhibidores potentes de CYP3A4 dentro de los 14 días previos al Día 1 de la terapia del protocolo
• Quimioterapia peritoneal dirigida previa (se permite cirugía citorreductora previa)
• Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación administrado en los últimos 2 meses
• Inscripción concurrente en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencional) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencional
• Neoplasia mucinosa apendicular de bajo grado o adenocarcinoma mucinoso apendicular de bajo grado
• Metástasis extraperitoneales (excepto pulmón ≤ 5 lesiones con la mayor siendo ≤ 1 cm)
• Cualquier antecedente de obstrucción intestinal que requiera sonda nasogástrica, gastrostomía endoscópica percutánea o necesidad de nutrición parenteral total. Incluso si la obstrucción intestinal se resolvió con medidas conservadoras, el paciente sería excluido. La excepción es si la obstrucción intestinal se abordó quirúrgicamente con ostomía, resección o derivación. Esta excepción debe documentarse
• Enfermedad mesentérica fusionada que cause acortamiento mesentérico y secuestro intestinal ("en coliflor")
• Enfermedad mesentérica voluminosa donde es poco probable que la quimioterapia penetre en el tumor
• Contraindicación para laparoscopia
• Pérdida de peso rápida (> 10% en < 3 meses)
• Ascitis (> 2 L drenados por mes)
• Adherencias que involucren > 50% de la cavidad abdominal en laparoscopia diagnóstica
• Expectativa de vida < 6 meses

• Tratamiento con antibióticos orales o intravenosos terapéuticos dentro de los 14 días previos al Día 1 del Ciclo 1 del tratamiento

  • Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos son elegibles, siempre que los signos de infección activa hayan resuelto
• Cualquier neoplasia maligna previa excepto cáncer de piel de células basales o escamosas tratado adecuadamente, cáncer cervical in situ, cáncer en estadio I o II tratado adecuadamente del cual el paciente está actualmente en remisión completa, o cualquier otro cáncer del cual el paciente ha estado libre de enfermedad durante dos años
• Antecedentes de reacciones alérgicas o de hipersensibilidad atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a los agentes del estudio (compuestos basados en platino, etc.)
• Antecedentes de trasplante de órganos alogénico u otra inmunodeficiencia primaria activa
• Infección activa y no controlada, incluida tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de tuberculosis de acuerdo con la práctica local), o virus de inmunodeficiencia humana (anticuerpos positivos para VIH 1/2)
• Enfermedad no controlada clínicamente significativa, incluida, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca no controlada, enfermedad pulmonar intersticial (EPI) activa, condiciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea, o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentaran sustancialmente el riesgo de sufrir EA, o comprometieran la capacidad del paciente para dar consentimiento informado por escrito
• Solo mujeres: Embarazada o en período de lactancia
• Cualquier otra condición que, en opinión del investigador, contraindique la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad con los procedimientos del estudio clínico
• Participantes prospectivos que, en opinión del investigador, puedan no ser capaces de cumplir con todos los procedimientos del estudio (incluidos problemas de cumplimiento relacionados con viabilidad/logística)
• EXCLUSIÓN DEL BRAZO DE CRUCE: Cualquier quimioterapia concurrente, producto en investigación, terapia biológica u hormonal para el tratamiento del cáncer. El uso concurrente de terapia hormonal para condiciones no relacionadas con cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal) es aceptable
• EXCLUSIÓN DEL BRAZO DE CRUCE: Inductores/inhibidores potentes de CYP3A4 dentro de los 14 días previos al Día 1 de la terapia del protocolo
• EXCLUSIÓN DEL BRAZO DE CRUCE: Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación administrado en los últimos 2 meses, distinto del estudio actual
• EXCLUSIÓN DEL BRAZO DE CRUCE: Inscripción concurrente en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencional) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencional
• EXCLUSIÓN DEL BRAZO DE CRUCE: Metástasis extraperitoneales (excepto pulmón ≤ 5 lesiones con la mayor siendo ≤ 1 cm)
• EXCLUSIÓN DEL BRAZO DE CRUCE: Cualquier antecedente de obstrucción intestinal que requiera sonda nasogástrica, gastrostomía endoscópica percutánea o necesidad de nutrición parenteral total. Incluso si la obstrucción intestinal se resolvió con medidas conservadoras, el paciente sería excluido. La excepción es si la obstrucción intestinal se abordó quirúrgicamente con ostomía, resección o derivación. Esta excepción debe documentarse
• EXCLUSIÓN DEL BRAZO DE CRUCE: Enfermedad mesentérica fusionada o voluminosa que cause acortamiento mesentérico y secuestro intestinal
• EXCLUSIÓN DEL BRAZO DE CRUCE: Contraindicación para laparoscopia
• EXCLUSIÓN DEL BRAZO DE CRUCE: Pérdida de peso rápida (> 10% en < 3 meses)
• EXCLUSIÓN DEL BRAZO DE CRUCE: Ascitis (> 2 L drenados por mes)
• EXCLUSIÓN DEL BRAZO DE CRUCE: Adherencias que involucren > 50% de la cavidad abdominal en laparoscopia diagnóstica
• EXCLUSIÓN DEL BRAZO DE CRUCE: Expectativa de vida < 6 meses

• EXCLUSIÓN DEL BRAZO DE CRUCE: Tratamiento con antibióticos orales o intravenosos terapéuticos dentro de los 14 días previos al Día 1 del Ciclo 1 del tratamiento

  • Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos son elegibles, siempre que los signos de infección activa hayan resuelto