Прессуризованная интраперитонеальная аэрозолизированная химиотерапия с митомицином для лечения неоперабельного рака аппендикса или колоректального рака с перитонеальными метастазами, Исследование IMPACT

Критерии включения:

• Документированное информированное согласие участника и/или законного представителя

  • Согласие, если уместно, будет получено в соответствии с институциональными правилами

• Согласие на использование архивной ткани из диагностических биопсий опухоли

  • Если недоступно, исключения могут быть предоставлены с одобрения главного исследователя (PI) исследования
• Возраст: ≥ 18 лет
• Общее состояние по шкале Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 или 1
• Гистологически или цитологически подтвержденные перитонеальные метастазы аппендикулярного или колоректального рака
• Отсутствие внебрюшинных метастазов, кроме легких ≤ 5 очагов с наибольшим размером ≤ 1 см, выявленных при КТ или МРТ. КТ или МРТ для оценки измеримого заболевания должны быть выполнены в течение 28 дней до регистрации
• Видимые перитонеальные метастатические поражения при кросс-секционной визуализации или диагностической лапароскопии (не обязательно измеримые по RECIST (v1.1))
• Завершение как минимум 4 месяцев (8 циклов) терапии первой линии на основе оксалиплатина по стандарту лечения без прогрессирования заболевания. Или завершение менее 4 месяцев терапии на основе оксалиплатина из-за непереносимости и без прогрессирования заболевания. Или прогрессирование на терапии первой линии на основе оксалиплатина по стандарту лечения. Допустимые терапии первой линии включают лейковорин кальция, фторурацил и оксалиплатин (FOLFOX) или капецитабин и оксалиплатин (XELOX) или фторурацил, лейковорин, оксалиплатин и иринотекан (FOLFOXIRI). Получение анти-EGFR, анти-VEGF или анти-BRAF терапии в первой линии допустимо. Пациенты с дефицитом репарации неспаренных оснований допустимы, если у них было прогрессирование на иммунотерапии первой линии
• Не является кандидатом на циторедуктивную операцию по определению исследователя на месте
• Полное восстановление от острых токсических эффектов предыдущей противораковой терапии до степени 1 или ниже по Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), кроме алопеции, потери слуха, нейропатии или клинически незначимых лабораторных аномалий
• Полный медицинский анамнез и физикальное обследование (должны быть выполнены в течение 28 дней до Дня 1 терапии по протоколу)
• Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1,500/мкл (должно быть выполнено в течение 28 дней до Дня 1 терапии по протоколу)
• Тромбоциты ≥ 100,000/мкл (должно быть выполнено в течение 28 дней до Дня 1 терапии по протоколу)
• Гемоглобин ≥ 8 г/дл (должно быть выполнено в течение 28 дней до Дня 1 терапии по протоколу)
• Сывороточный альбумин ≥ 2.8 г/дл (должно быть выполнено в течение 28 дней до Дня 1 терапии по протоколу)
• Общий билирубин ≤ 1.5 X верхней границы нормы (ULN) (если нет болезни Жильбера, тогда прямой билирубин < 1.5 мг/дл) (должно быть выполнено в течение 28 дней до Дня 1 терапии по протоколу)
• Аспартатаминотрансфераза (AST) ≤ 5 x ULN (должно быть выполнено в течение 28 дней до Дня 1 терапии по протоколу)
• Аланинаминотрансфераза (ALT) ≤ 5 x ULN (должно быть выполнено в течение 28 дней до Дня 1 терапии по протоколу)
• Рассчитанный клиренс креатинина ≥ 45 мл/мин по 24-часовому тесту мочи или формуле Кокрофта-Голта (должно быть выполнено в течение 28 дней до Дня 1 терапии по протоколу)

• Женщины детородного потенциала (WOCBP): отрицательный тест на беременность в моче или сыворотке (должно быть выполнено в течение 28 дней до Дня 1 терапии по протоколу)

  • Если тест мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется тест на беременность в сыворотке

• Согласие женщин и мужчин детородного потенциала использовать эффективный метод контрацепции (например, лицензированные гормональные/барьерные методы или операцию, предназначенную для предотвращения беременности [или с побочным эффектом предотвращения беременности]) или воздерживаться от гетеросексуальной активности на протяжении исследования и как минимум 14 месяцев после последней дозы терапии по протоколу

  • Детородный потенциал определяется как отсутствие хирургической стерилизации (мужчины и женщины) или отсутствие менструаций более > 1 года (только женщины)

• ВКЛЮЧЕНИЕ В ПЕРЕКРЕСТНУЮ ГРУППУ: Документированное информированное согласие участника и/или законного представителя

  • Согласие, если уместно, будет получено в соответствии с институциональными правилами

• ВКЛЮЧЕНИЕ В ПЕРЕКРЕСТНУЮ ГРУППУ: Согласие на использование архивной ткани из диагностических биопсий опухоли

  • Если недоступно, исключения могут быть предоставлены с одобрения главного исследователя (PI) исследования
• ВКЛЮЧЕНИЕ В ПЕРЕКРЕСТНУЮ ГРУППУ: Возраст: ≥ 18 лет
• ВКЛЮЧЕНИЕ В ПЕРЕКРЕСТНУЮ ГРУППУ: Общее состояние по шкале ECOG 0 или 1
• ВКЛЮЧЕНИЕ В ПЕРЕКРЕСТНУЮ ГРУППУ: Отсутствие внебрюшинных метастазов, кроме легких ≤ 5 очагов с наибольшим размером ≤ 1 см, выявленных при КТ или МРТ. КТ или МРТ для оценки измеримого заболевания должны быть выполнены в течение 28 дней до регистрации
• ВКЛЮЧЕНИЕ В ПЕРЕКРЕСТНУЮ ГРУППУ: Прогрессирование в контрольной группе исследования по определению RECIST v1.1. Нерадиографическое прогрессирование должно быть оценено центральным обзором в каждом конкретном случае
• ВКЛЮЧЕНИЕ В ПЕРЕКРЕСТНУЮ ГРУППУ: Полное восстановление от острых токсических эффектов предыдущей противораковой терапии до степени 1 или ниже по CTCAE, кроме алопеции, потери слуха, нейропатии или клинически незначимых лабораторных аномалий
• ВКЛЮЧЕНИЕ В ПЕРЕКРЕСТНУЮ ГРУППУ: Полный медицинский анамнез и физикальное обследование (должны быть выполнены в течение 28 дней до Дня 1 терапии по протоколу)
• ВКЛЮЧЕНИЕ В ПЕРЕКРЕСТНУЮ ГРУППУ: ANC ≥ 1,500/мкл (должно быть выполнено в течение 28 дней до Дня 1 терапии по протоколу)
• ВКЛЮЧЕНИЕ В ПЕРЕКРЕСТНУЮ ГРУППУ: Тромбоциты ≥ 100,000/мкл (должно быть выполнено в течение 28 дней до Дня 1 терапии по протоколу)
• ВКЛЮЧЕНИЕ В ПЕРЕКРЕСТНУЮ ГРУППУ: Гемоглобин ≥ 8 г/дл (должно быть выполнено в течение 28 дней до Дня 1 терапии по протоколу)
• ВКЛЮЧЕНИЕ В ПЕРЕКРЕСТНУЮ ГРУППУ: Сывороточный альбумин ≥ 2.8 г/дл (должно быть выполнено в течение 28 дней до Дня 1 терапии по протоколу)
• ВКЛЮЧЕНИЕ В ПЕРЕКРЕСТНУЮ ГРУППУ: Общий билирубин ≤ 1.5 X ULN (если нет болезни Жильбера, тогда прямой билирубин <1.5 мг/дл) (должно быть выполнено в течение 28 дней до Дня 1 терапии по протоколу)
• ВКЛЮЧЕНИЕ В ПЕРЕКРЕСТНУЮ ГРУППУ: AST ≤ 5 x ULN (должно быть выполнено в течение 28 дней до Дня 1 терапии по протоколу)
• ВКЛЮЧЕНИЕ В ПЕРЕКРЕСТНУЮ ГРУППУ: ALT ≤ 5 x ULN (должно быть выполнено в течение 28 дней до Дня 1 терапии по протоколу)
• ВКЛЮЧЕНИЕ В ПЕРЕКРЕСТНУЮ ГРУППУ: Рассчитанный клиренс креатинина ≥ 45 мл/мин по 24-часовому тесту мочи или формуле Кокрофта-Голта (должно быть выполнено в течение 28 дней до Дня 1 терапии по протоколу)

• ВКЛЮЧЕНИЕ В ПЕРЕКРЕСТНУЮ ГРУППУ: Женщины детородного потенциала (WOCBP): отрицательный тест на беременность в моче или сыворотке (должно быть выполнено в течение 28 дней до Дня 1 терапии по протоколу)

  • Если тест мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется тест на беременность в сыворотке

• ВКЛЮЧЕНИЕ В ПЕРЕКРЕСТНУЮ ГРУППУ: Согласие женщин и мужчин детородного потенциала использовать эффективный метод контрацепции (например, лицензированные гормональные/барьерные методы или операцию, предназначенную для предотвращения беременности [или с побочным эффектом предотвращения беременности]) или воздерживаться от гетеросексуальной активности на протяжении исследования и как минимум 14 месяцев после последней дозы терапии по протоколу

  • Детородный потенциал определяется как отсутствие хирургической стерилизации (мужчины и женщины) или отсутствие менструаций более > 1 года (только женщины)

Критерии исключения:

• Более 8 циклов терапии первой линии иринотеканом
• Прогрессирование на иринотекане
• Получение любой химиотерапии второй линии (Примечание: Последовательное введение FOLFOX с последующим FOLFIRI считается терапией второй линии. Однако FOLFOXIRI с последующим FOLFIRI считается первой линией, если не дано более 8 циклов иринотекана)
• Любая сопутствующая химиотерапия, исследуемый продукт, биологическая или гормональная терапия для лечения рака. Сопутствующее использование гормональной терапии для состояний, не связанных с раком (например, заместительная гормональная терапия), допустимо
• Сильные индукторы/ингибиторы CYP3A4 в течение 14 дней до Дня 1 терапии по протоколу
• Предыдущая перитонеально-направленная химиотерапия (Предыдущая циторедуктивная операция разрешена)
• Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом, введенным в последние 2 месяца
• Параллельное участие в другом клиническом исследовании, если только это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или период наблюдения интервенционного исследования
• Низкодифференцированное муцинозное новообразование аппендикса или низкодифференцированная муцинозная аденокарцинома аппендикса
• Внебрюшинные метастазы (кроме легких ≤ 5 очагов с наибольшим размером ≤ 1 см)
• Любой анамнез кишечной непроходимости, требующей назогастрального зонда, чрескожной эндоскопической гастростомии или необходимости полного парентерального питания. Даже если кишечная непроходимость разрешилась консервативными мерами, пациент будет исключен. Исключение составляет, если кишечная непроходимость была хирургически устранена с помощью стомы, резекции или шунтирования. Это исключение должно быть документировано
• Слитая мезентериальная болезнь, вызывающая укорочение брыжейки и секвестрацию кишечника («цветная капуста»)
• Массивная мезентериальная болезнь, при которой химиотерапия вряд ли проникнет в опухоль
• Противопоказание к лапароскопии
• Быстрая потеря веса (> 10% за < 3 месяцев)
• Асцит (> 2 л дренируется в месяц)
• Спайки, затрагивающие > 50% брюшной полости при диагностической лапароскопии
• Ожидаемая продолжительность жизни < 6 месяцев

• Лечение терапевтическими пероральными или внутривенными антибиотиками в течение 14 дней до Дня 1 Цикла 1 лечения

  • Пациенты, получающие профилактические антибиотики, имеют право на участие при условии, что признаки активной инфекции разрешились
• Любая предыдущая злокачественная опухоль, кроме адекватно леченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, рака шейки матки in situ, адекватно леченного рака I или II стадии, от которого пациент в настоящее время находится в полной ремиссии, или любой другой рак, от которого пациент не имел заболевания в течение двух лет
• Анамнез аллергических или гиперчувствительных реакций, связанных с соединениями схожего химического или биологического состава с исследуемыми агентами (соединения на основе платины и т.д.)
• Анамнез аллогенной трансплантации органов или другой активный первичный иммунодефицит
• Активная и неконтролируемая инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая клинический анамнез, физикальное обследование и рентгенологические данные, и тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой) или вирус иммунодефицита человека (положительные антитела к ВИЧ 1/2)
• Клинически значимое неконтролируемое заболевание, включая, но не ограничиваясь, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, неконтролируемую сердечную аритмию, активное интерстициальное заболевание легких (ILD), серьезные хронические желудочно-кишечные состояния, связанные с диареей, или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования, существенно увеличивают риск возникновения НЯ или компрометируют способность пациента дать письменное информированное согласие
• Только для женщин: Беременность или кормление грудью
• Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, противопоказывает участие пациента в клиническом исследовании из-за проблем безопасности с процедурами клинического исследования
• Потенциальные участники, которые, по мнению исследователя, могут не соблюдать все процедуры исследования (включая проблемы соблюдения, связанные с осуществимостью/логистикой)
• ИСКЛЮЧЕНИЕ ИЗ ПЕРЕКРЕСТНОЙ ГРУППЫ: Любая сопутствующая химиотерапия, исследуемый продукт, биологическая или гормональная терапия для лечения рака. Сопутствующее использование гормональной терапии для состояний, не связанных с раком (например, заместительная гормональная терапия), допустимо
• ИСКЛЮЧЕНИЕ ИЗ ПЕРЕКРЕСТНОЙ ГРУППЫ: Сильные индукторы/ингибиторы CYP3A4 в течение 14 дней до Дня 1 терапии по протоколу
• ИСКЛЮЧЕНИЕ ИЗ ПЕРЕКРЕСТНОЙ ГРУППЫ: Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом, введенным в последние 2 месяца, кроме текущего исследования
• ИСКЛЮЧЕНИЕ ИЗ ПЕРЕКРЕСТНОЙ ГРУППЫ: Параллельное участие в другом клиническом исследовании, если только это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или период наблюдения интервенционного исследования
• ИСКЛЮЧЕНИЕ ИЗ ПЕРЕКРЕСТНОЙ ГРУППЫ: Внебрюшинные метастазы (кроме легких ≤ 5 очагов с наибольшим размером ≤ 1 см)
• ИСКЛЮЧЕНИЕ ИЗ ПЕРЕКРЕСТНОЙ ГРУППЫ: Любой анамнез кишечной непроходимости, требующей назогастрального зонда, чрескожной эндоскопической гастростомии или необходимости полного парентерального питания. Даже если кишечная непроходимость разрешилась консервативными мерами, пациент будет исключен. Исключение составляет, если кишечная непроходимость была хирургически устранена с помощью стомы, резекции или шунтирования. Это исключение должно быть документировано
• ИСКЛЮЧЕНИЕ ИЗ ПЕРЕКРЕСТНОЙ ГРУППЫ: Слитая или массивная мезентериальная болезнь, вызывающая укорочение брыжейки и секвестрацию кишечника
• ИСКЛЮЧЕНИЕ ИЗ ПЕРЕКРЕСТНОЙ ГРУППЫ: Противопоказание к лапароскопии
• ИСКЛЮЧЕНИЕ ИЗ ПЕРЕКРЕСТНОЙ ГРУППЫ: Быстрая потеря веса (> 10% за < 3 месяцев)
• ИСКЛЮЧЕНИЕ ИЗ ПЕРЕКРЕСТНОЙ ГРУППЫ: Асцит (> 2 л дренируется в месяц)
• ИСКЛЮЧЕНИЕ ИЗ ПЕРЕКРЕСТНОЙ ГРУППЫ: Спайки, затрагивающие > 50% брюшной полости при диагностической лапароскопии
• ИСКЛЮЧЕНИЕ ИЗ ПЕРЕКРЕСТНОЙ ГРУППЫ: Ожидаемая продолжительность жизни < 6 месяцев

• ИСКЛЮЧЕНИЕ ИЗ ПЕРЕКРЕСТНОЙ ГРУППЫ: Лечение терапевтическими пероральными или внутривенными антибиотиками в течение 14 дней до Дня 1 Цикла 1 лечения

  • Пациенты, получающие профилактические антибиотики, имеют право на участие при условии, что признаки активной инфекции разрешились