Quimioterapia Aerosolizada Intraperitoneal Pressurizada com Mitomicina para o Tratamento de Cancro do Apêndice ou Colorretal Irressecável com Metástases Peritoneais, O Ensaio IMPACT

Critérios de Inclusão:

• Consentimento informado documentado do participante e/ou representante legal autorizado

  • Assentimento, quando apropriado, será obtido de acordo com as diretrizes institucionais

• Concordância em permitir a utilização de tecido arquivado de biópsias tumorais de diagnóstico

  • Se indisponível, podem ser concedidas exceções com aprovação do investigador principal (IP) do estudo
• Idade: ≥ 18 anos
• Estado de performance do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Metástases peritoneais de cancro apendicular ou colorretal confirmadas histológica ou citologicamente
• Sem metástases extraperitoneais exceto pulmão ≤ 5 lesões com a maior ≤ 1 cm identificadas em TC ou RM. A TC ou RM para avaliar doença mensurável deve ter sido completada nos 28 dias anteriores ao registo
• Doença metastática peritoneal visível em imagiologia de secção cruzada ou laparoscopia diagnóstica (não tem de ser mensurável por RECIST v1.1)
• Completado pelo menos 4 meses (8 ciclos) de terapia sistémica de primeira linha baseada em oxaliplatina padrão sem progressão da doença. Ou completado menos de 4 meses de terapia baseada em oxaliplatina devido a intolerância e sem doença progressiva. Ou progrediu em terapia sistémica de primeira linha baseada em oxaliplatina padrão. Terapias sistémicas de primeira linha permitidas incluem leucovorin cálcico, fluorouracilo e oxaliplatina (FOLFOX) ou capecitabina e oxaliplatina (XELOX) ou fluorouracilo, leucovorin, oxaliplatina e irinotecano (FOLFOXIRI). Receção de terapia anti-EGFR, anti-VEGF ou anti-BRAF na primeira linha é aceitável. Doentes com deficiência de reparação de erros de emparelhamento são permitidos se progrediram em imunoterapia de primeira linha
• Não candidato a cirurgia citoredutora conforme determinado pelo investigador do local
• Recuperação completa dos efeitos tóxicos agudos de terapia oncológica prévia para grau 1 ou inferior do Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) exceto alopecia, perda auditiva, neuropatia ou anormalidades laboratoriais clinicamente não significativas
• Historial médico completo e exame físico (a realizar nos 28 dias anteriores ao Dia 1 da terapia do protocolo)
• Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1.500/mcL (a realizar nos 28 dias anteriores ao Dia 1 da terapia do protocolo)
• Plaquetas ≥ 100.000/mcL (a realizar nos 28 dias anteriores ao Dia 1 da terapia do protocolo)
• Hemoglobina ≥ 8 g/dL (a realizar nos 28 dias anteriores ao Dia 1 da terapia do protocolo)
• Albumina sérica ≥ 2,8 g/dL (a realizar nos 28 dias anteriores ao Dia 1 da terapia do protocolo)
• Bilirrubina total ≤ 1,5 X limite superior do normal (LSN) (exceto se tiver doença de Gilbert, então bilirrubina direta < 1,5 mg/dL) (a realizar nos 28 dias anteriores ao Dia 1 da terapia do protocolo)
• Transaminase glutâmico-oxalacética (AST) ≤ 5 x LSN (a realizar nos 28 dias anteriores ao Dia 1 da terapia do protocolo)
• Transaminase glutâmico-pirúvica (ALT) ≤ 5 x LSN (a realizar nos 28 dias anteriores ao Dia 1 da terapia do protocolo)
• Clearance de creatinina calculado ≥ 45 mL/min por teste de urina de 24 horas ou fórmula de Cockcroft-Gault (a realizar nos 28 dias anteriores ao Dia 1 da terapia do protocolo)

• Mulheres em idade fértil (WOCBP): teste de gravidez urinário ou sérico negativo (a realizar nos 28 dias anteriores ao Dia 1 da terapia do protocolo)

  • Se o teste urinário for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico

• Concordância por mulheres e homens em idade fértil em usar um método eficaz de contraceção (ex. métodos hormonais/de barreira licenciados ou cirurgia destinada a prevenir gravidez [ou com efeito secundário de prevenção de gravidez]) ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até pelo menos 14 meses após a última dose da terapia do protocolo

  • Idade fértil definida como não sendo esterilizado cirurgicamente (homens e mulheres) ou não ter estado livre de menstruação por > 1 ano (apenas mulheres)

• INCLUSÃO NO BRAÇO DE CROSSOVER: Consentimento informado documentado do participante e/ou representante legal autorizado

  • Assentimento, quando apropriado, será obtido de acordo com as diretrizes institucionais

• INCLUSÃO NO BRAÇO DE CROSSOVER: Concordância em permitir a utilização de tecido arquivado de biópsias tumorais de diagnóstico

  • Se indisponível, podem ser concedidas exceções com aprovação do IP do estudo
• INCLUSÃO NO BRAÇO DE CROSSOVER: Idade: ≥ 18 anos
• INCLUSÃO NO BRAÇO DE CROSSOVER: Estado de performance ECOG de 0 ou 1
• INCLUSÃO NO BRAÇO DE CROSSOVER: Sem metástases extraperitoneais exceto pulmão ≤ 5 lesões com a maior ≤ 1 cm identificadas em TC ou RM. A TC ou RM para avaliar doença mensurável deve ter sido completada nos 28 dias anteriores ao registo
• INCLUSÃO NO BRAÇO DE CROSSOVER: Progressão no Braço de Controlo do estudo conforme determinado por RECIST v1.1. Progressão não radiográfica necessitará de ser avaliada caso a caso por revisão central
• INCLUSÃO NO BRAÇO DE CROSSOVER: Recuperação completa dos efeitos tóxicos agudos de terapia oncológica prévia para grau 1 ou inferior do CTCAE exceto alopecia, perda auditiva, neuropatia ou anormalidades laboratoriais clinicamente não significativas
• INCLUSÃO NO BRAÇO DE CROSSOVER: Historial médico completo e exame físico (a realizar nos 28 dias anteriores ao Dia 1 da terapia do protocolo)
• INCLUSÃO NO BRAÇO DE CROSSOVER: CAN ≥ 1.500/mcL (a realizar nos 28 dias anteriores ao Dia 1 da terapia do protocolo)
• INCLUSÃO NO BRAÇO DE CROSSOVER: Plaquetas ≥ 100.000/mcL (a realizar nos 28 dias anteriores ao Dia 1 da terapia do protocolo)
• INCLUSÃO NO BRAÇO DE CROSSOVER: Hemoglobina ≥ 8 g/dL (a realizar nos 28 dias anteriores ao Dia 1 da terapia do protocolo)
• INCLUSÃO NO BRAÇO DE CROSSOVER: Albumina sérica ≥ 2,8 g/dL (a realizar nos 28 dias anteriores ao Dia 1 da terapia do protocolo)
• INCLUSÃO NO BRAÇO DE CROSSOVER: Bilirrubina total ≤ 1,5 X LSN (exceto se tiver doença de Gilbert, então bilirrubina direta <1,5 mg/dL) (a realizar nos 28 dias anteriores ao Dia 1 da terapia do protocolo)
• INCLUSÃO NO BRAÇO DE CROSSOVER: AST ≤ 5 x LSN (a realizar nos 28 dias anteriores ao Dia 1 da terapia do protocolo)
• INCLUSÃO NO BRAÇO DE CROSSOVER: ALT ≤ 5 x LSN (a realizar nos 28 dias anteriores ao Dia 1 da terapia do protocolo)
• INCLUSÃO NO BRAÇO DE CROSSOVER: Clearance de creatinina calculado ≥ 45 mL/min por teste de urina de 24 horas ou fórmula de Cockcroft-Gault (a realizar nos 28 dias anteriores ao Dia 1 da terapia do protocolo)

• INCLUSÃO NO BRAÇO DE CROSSOVER: Mulheres em idade fértil (WOCBP): teste de gravidez urinário ou sérico negativo (a realizar nos 28 dias anteriores ao Dia 1 da terapia do protocolo)

  • Se o teste urinário for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico

• INCLUSÃO NO BRAÇO DE CROSSOVER: Concordância por mulheres e homens em idade fértil em usar um método eficaz de contraceção (ex. métodos hormonais/de barreira licenciados ou cirurgia destinada a prevenir gravidez [ou com efeito secundário de prevenção de gravidez]) ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até pelo menos 14 meses após a última dose da terapia do protocolo

  • Idade fértil definida como não sendo esterilizado cirurgicamente (homens e mulheres) ou não ter estado livre de menstruação por > 1 ano (apenas mulheres)

Critérios de Exclusão:

• Mais de 8 ciclos de terapia de primeira linha com irinotecano
• Progressão em irinotecano
• Receção de qualquer quimioterapia sistémica de segunda linha (Nota: Administração sequencial de FOLFOX seguido de FOLFIRI é considerada terapia de segunda linha. Contudo, FOLFOXIRI seguido de FOLFIRI é considerado primeira linha desde que não sejam dados mais de 8 ciclos de irinotecano)
• Qualquer quimioterapia, produto de investigação, biológico ou terapia hormonal concomitante para tratamento oncológico. Uso concomitante de terapia hormonal para condições não relacionadas com cancro (ex. terapia de substituição hormonal) é aceitável
• Indutores/inibidores fortes de CYP3A4 nos 14 dias anteriores ao Dia 1 da terapia do protocolo
• Quimioterapia dirigida ao peritoneu prévia (Cirurgia citoredutora prévia é permitida)
• Participação noutro estudo clínico com produto de investigação administrado nos últimos 2 meses
• Inscrição concomitante noutro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de seguimento de um estudo intervencional
• Neoplasia mucinosa apendicular de baixo grau ou adenocarcinoma mucinoso apendicular de baixo grau
• Metástases extraperitoneais (exceto pulmão ≤ 5 lesões com a maior sendo ≤ 1 cm)
• Qualquer historial de obstrução intestinal requerendo sonda nasogástrica, gastrostomia endoscópica percutânea ou necessidade de nutrição parenteral total. Mesmo se a obstrução intestinal resolveu com medidas conservadoras, o doente seria excluído. A exceção é se a obstrução intestinal foi abordada cirurgicamente com ostomia, ressecção ou bypass. Esta exceção deve ser documentada
• Doença mesentérica fusionada causando encurtamento mesentérico e sequestração intestinal (“em couve-flor”)
• Doença mesentérica volumosa onde a quimioterapia é improvável de penetrar o tumor
• Contraindicação para laparoscopia
• Perda de peso rápida (> 10% em < 3 meses)
• Ascite (> 2L drenados por mês)
• Aderências envolvendo > 50% da cavidade abdominal na laparoscopia diagnóstica
• Expectativa de vida < 6 meses

• Tratamento com antibióticos terapêuticos orais ou IV nos 14 dias anteriores ao Dia 1 Ciclo 1 do tratamento

  • Doentes a receber antibióticos profiláticos são elegíveis, desde que os sinais de infeção ativa tenham resolvido
• Qualquer malignidade prévia exceto cancro de pele basocelular ou espinocelular adequadamente tratado, cancro cervical in situ, cancro em estadio I ou II adequadamente tratado do qual o doente está atualmente em remissão completa, ou qualquer outro cancro do qual o doente está livre de doença há dois anos
• Historial de reações alérgicas ou de hipersensibilidade atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante aos agentes do estudo (compostos baseados em platina, etc.)
• Historial de transplante de órgão alogénico ou outra imunodeficiência primária ativa
• Infeção ativa e não controlada, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui historial clínico, exame físico e achados radiográficos, e teste de tuberculose de acordo com prática local), ou vírus da imunodeficiência humana (anticorpos HIV 1/2 positivos)
• Doença não controlada clinicamente significativa, incluindo, mas não limitada a, infeção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca não controlada, doença pulmonar intersticial (DPI) ativa, condições gastrointestinais crónicas graves associadas a diarreia, ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com requisitos do estudo, aumentariam substancialmente o risco de ocorrência de EAs, ou comprometeriam a capacidade do doente de dar consentimento informado escrito
• Apenas mulheres: Grávida ou a amamentar
• Qualquer outra condição que, no julgamento do investigador, contraindique a participação do doente no estudo clínico devido a preocupações de segurança com procedimentos do estudo clínico
• Participantes prospetivos que, na opinião do investigador, possam não conseguir cumprir todos os procedimentos do estudo (incluindo questões de conformidade relacionadas com viabilidade/logística)
• EXCLUSÃO DO BRAÇO DE CROSSOVER: Qualquer quimioterapia, produto de investigação, biológico ou terapia hormonal concomitante para tratamento oncológico. Uso concomitante de terapia hormonal para condições não relacionadas com cancro (ex. terapia de substituição hormonal) é aceitável
• EXCLUSÃO DO BRAÇO DE CROSSOVER: Indutores/inibidores fortes de CYP3A4 nos 14 dias anteriores ao Dia 1 da terapia do protocolo
• EXCLUSÃO DO BRAÇO DE CROSSOVER: Participação noutro estudo clínico com produto de investigação administrado nos últimos 2 meses além do estudo atual
• EXCLUSÃO DO BRAÇO DE CROSSOVER: Inscrição concomitante noutro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de seguimento de um estudo intervencional
• EXCLUSÃO DO BRAÇO DE CROSSOVER: Metástases extraperitoneais (exceto pulmão ≤ 5 lesões com a maior sendo ≤ 1 cm)
• EXCLUSÃO DO BRAÇO DE CROSSOVER: Qualquer historial de obstrução intestinal requerendo sonda nasogástrica, gastrostomia endoscópica percutânea ou necessidade de nutrição parenteral total. Mesmo se a obstrução intestinal resolveu com medidas conservadoras, o doente seria excluído. A exceção é se a obstrução intestinal foi abordada cirurgicamente com ostomia, ressecção ou bypass. Esta exceção deve ser documentada
• EXCLUSÃO DO BRAÇO DE CROSSOVER: Doença mesentérica fusionada ou volumosa causando encurtamento mesentérico e sequestração intestinal
• EXCLUSÃO DO BRAÇO DE CROSSOVER: Contraindicação para laparoscopia
• EXCLUSÃO DO BRAÇO DE CROSSOVER: Perda de peso rápida (> 10% em < 3 meses)
• EXCLUSÃO DO BRAÇO DE CROSSOVER: Ascite (> 2L drenados por mês)
• EXCLUSÃO DO BRAÇO DE CROSSOVER: Aderências envolvendo > 50% da cavidade abdominal na laparoscopia diagnóstica
• EXCLUSÃO DO BRAÇO DE CROSSOVER: Expectativa de vida < 6 meses

• EXCLUSÃO DO BRAÇO DE CROSSOVER: Tratamento com antibióticos terapêuticos orais ou IV nos 14 dias anteriores ao Dia 1 Ciclo 1 do tratamento

  • Doentes a receber antibióticos profiláticos são elegíveis, desde que os sinais de infeção ativa tenham resolvido