Orelabrutinib en el Tratamiento de la Anemia Hemolítica Autoinmune Recidivante/Refractaria: Un Estudio de Cohorte Prospectivo de Escalada de Dosis
Régimen de Tratamiento para wAIHA: Grupo A (grupo de 50 mg): Orelabrutinib 50 mg, por vía oral, una vez al día. Después de 4 semanas de tratamiento, si aún se depende de transfusiones o el aumento de hemoglobina es < 20 g/L, la dosis puede aumentarse a 100 mg qd. El tratamiento puede suspenderse si es ineficaz a las 12 semanas.
Grupo B (grupo de 100 mg): Orelabrutinib 100 mg, por vía oral, una vez al día. El curso de tratamiento es de al menos 12 semanas. El tratamiento puede suspenderse si es ineficaz a las 12 semanas. Los pacientes que respondan y toleren bien el fármaco pueden continuar el tratamiento hasta 52 semanas o más para observar la eficacia y seguridad a largo plazo.
Se permiten dosis estables de glucocorticoides (por ejemplo, prednisona ≤ 15 mg/día), y se debe registrar su proceso de reducción.
- Régimen de Tratamiento para cAIHA: Grupo C (grupo de 150 mg): Orelabrutinib 150 mg, por vía oral, una vez al día. El curso de tratamiento es de al menos 12 semanas. Los pacientes que respondan y toleren bien el fármaco pueden continuar el tratamiento hasta 52 semanas o más para observar la eficacia y seguridad a largo plazo.
- Se permite la transfusión de glóbulos rojos cuando la hemoglobina (HGB) esté por debajo de 60 g/L, o bajo condiciones necesarias. Se permite la transfusión de plaquetas cuando el recuento de plaquetas esté por debajo de 10×10^9^/L o con tendencia significativa al sangrado. Para garantizar la seguridad del paciente, en las situaciones anteriores, se permite la infusión de inmunoglobulina intravenosa (IVIG) durante no más de 5 días o glucocorticoides a 1-2 mg/kg/día durante no más de 2 semanas. No se evaluará la eficacia dentro de las 8 semanas posteriores a recibir IVIG o glucocorticoides. Se permite eritropoyetina humana recombinante a 10.000-20.000 unidades/semana.
- Si el recuento de neutrófilos cae por debajo de 1,0×10^9^/L, puede usarse G-CSF hasta que se recupere por encima de 1,0×10^9^/L.
- Calendario de seguimiento: Cada 1-2 semanas durante el primer mes; al menos mensualmente a partir del segundo mes; al menos cada 2 meses a partir del cuarto mes. Registrar los síntomas del paciente, eventos adversos relacionados con el tratamiento, signos, necesidades de transfusión, prueba de antiglobulina directa (DAT), hemograma completo (incluyendo reticulocitos), bioquímica (función hepática y renal) para monitorear la eficacia y seguridad. A las 12 semanas, 24 semanas y 52 semanas, reevaluar inmunoglobulinas, análisis de subpoblaciones linfocitarias y citocinas para evaluar el estado de la función inmunitaria.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Regimen de tratamiento para wAIHA: Grupo A (grupo de 50 mg): Orelabrutinib 50 mg, por vía oral, una vez al día. Tras 4 semanas de tratamiento, si aún se depende de transfusiones o el aumento de hemoglobina es < 20 g/L, la dosis puede incrementarse a 100 mg una vez al día. El tratamiento puede suspenderse si no es eficaz a las 12 semanas.
Se permiten dosis estables de glucocorticoides (por ejemplo, prednisona ≤ 15 mg/día), y debe registrarse el proceso de reducción gradual.
Grupo B (grupo de 100 mg): Orelabrutinib 100 mg, por vía oral, una vez al día. El curso de tratamiento es de al menos 12 semanas. El tratamiento puede suspenderse si no es eficaz a las 12 semanas. Los pacientes que respondan y toleren bien el fármaco pueden continuar el tratamiento hasta 52 semanas o más para observar la eficacia y seguridad a largo plazo.
Se permiten dosis estables de glucocorticoides (por ejemplo, prednisona ≤ 15 mg/día), y debe registrarse el proceso de reducción gradual.
- Regimen de tratamiento para cAIHA: Grupo C (grupo de 150 mg): Orelabrutinib 150 mg, por vía oral, una vez al día. El curso de tratamiento es de al menos 12 semanas. Los pacientes que respondan y toleren bien el fármaco pueden continuar el tratamiento hasta 52 semanas o más para observar la eficacia y seguridad a largo plazo.
- Se permite la transfusión de glóbulos rojos cuando la hemoglobina (HGB) esté por debajo de 60 g/L, o en condiciones necesarias. Se permite la transfusión de plaquetas cuando el recuento de plaquetas esté por debajo de 10×10^9^/L o haya una tendencia significativa al sangrado. Para garantizar la seguridad del paciente, en las situaciones anteriores se permite la infusión de inmunoglobulina intravenosa (IVIG) durante no más de 5 días o glucocorticoides a 1-2 mg/kg/día durante no más de 2 semanas. No se evaluará la eficacia dentro de las 8 semanas posteriores a recibir IVIG o glucocorticoides. Se permite eritropoyetina humana recombinante a 10.000-20.000 unidades/semana.
- Si el recuento de neutrófilos cae por debajo de 1,0×10^9^/L, puede usarse G-CSF hasta que se recupere por encima de 1,0×10^9^/L.
- Calendario de seguimiento: Cada 1-2 semanas durante el primer mes; al menos mensualmente a partir del segundo mes; al menos cada 2 meses a partir del cuarto mes. Registrar los síntomas del paciente, eventos adversos relacionados con el tratamiento, signos, necesidades de transfusión, prueba de antiglobulina directa (DAT), hemograma completo (incluyendo reticulocitos), bioquímica (función hepática y renal) para monitorizar la eficacia y seguridad. A las 12 semanas, 24 semanas y 52 semanas, reevaluar inmunoglobulinas, análisis de subconjuntos linfocitarios y citocinas para evaluar el estado de la función inmunitaria.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Miao Chen
- Número de teléfono: +86 18618230229
- Correo electrónico: chenm@pumch.cn
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Chuanhuan Liu
- Número de teléfono: 86+1323861016
- Correo electrónico: LiuCH0310@163.com
Ubicaciones de estudio
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Beijing Municipality
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Beijing, Beijing Municipality, Porcelana, 100730
- Reclutamiento
- Peking Union Medical College Hospital
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Investigador principal:
- Miao Chen
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Contacto:
- Miao Chen
- Número de teléfono: +86 18618230229
- Correo electrónico: chenm@pumch.cn
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Contacto:
- Chuanhuan Liu
- Número de teléfono: +86 1323861016
- Correo electrónico: LiuCH0310@163.com
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Investigador principal:
- Chuanhuan Liu
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Edad ≥ 18 años.
- Pacientes con diagnóstico definitivo de AIHA, wAIHA o síndrome de Evans, primario o secundario a enfermedad del tejido conectivo (CTD) o trastorno linfoproliferativo (LPD). Si es secundario, la CTD no debe tener indicación de tratamiento por afectación de otros sistemas, y el LPD debe estar en una fase asintomática de observación sin indicación de tratamiento.
cAIHA, primario o secundario a LPD. Si es secundario, el LPD debe estar en una fase asintomática de observación sin indicación de tratamiento.
- Para wAIHA: Sin respuesta (sin respuesta parcial después de 3 semanas) a terapia con glucocorticoides a dosis completa (1-2 mg/kg/día), intolerancia o recaída (después de respuesta inicial, caída de hemoglobina ≥20 g/L o que requiera reiniciar terapia inmunosupresora). Y hemoglobina ≤ 100 g/L.
- Para cAIHA: Sin respuesta o recaída después de terapia con anticuerpo monoclonal anti-CD20 (después de respuesta inicial, caída de hemoglobina ≥20 g/L o recurrencia de síntomas vasculares, o que requiera reiniciar terapia inmunosupresora), o no apto para terapia anti-CD20. Y hemoglobina ≤ 100 g/L o presencia de síntomas vasculares.
- Función hepática y renal basal (ALT, Cr) dentro de 2 veces el límite superior de lo normal (la elevación de AST, LDH, Bil por hemólisis no se utiliza como indicador para evaluación de la función hepática).
- Acuerdo para firmar el formulario de consentimiento informado.
Criterios de exclusión:
- Afectación activa de otros órganos principales debido a enfermedad del tejido conectivo.
- Infección o sangrado no controlado según tratamiento estándar.
- Infección activa por VIH, VHC o VHB no controlada según tratamiento estándar.
- Malignidad avanzada no controlada concurrente, linfoma.
- Presencia de otros tipos de anemia no corregidos en el cribado, como anemia nutricional, talasemia, etc.
- Recibiendo actualmente terapia con glucocorticoides en el cribado e incapaz de suspender o reducir a ≤ 15 mg/día (equivalente de prednisona) dentro de 1 semana antes de la inclusión.
- Recibiendo actualmente tratamiento con medicamentos como ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, ciclofosfamida, azatioprina, estanozolol, undecanoato de testosterona, danazol, etc., en el cribado, y la duración del tratamiento a dosis estable es < 12 semanas, o incapaz de suspender directamente.
- Última dosis de rituximab < 3 meses antes de la inclusión.
- Tratamiento previo con cualquier inhibidor de BTK.
- Cirrosis hepática o hipertensión portal.
- Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
- Participación en otro ensayo clínico dentro de los últimos 3 meses.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: wAIHA-A
Orelabrutinib 50 mg, por vía oral, una vez al día. Después de 4 semanas de tratamiento, si todavía se depende de transfusiones o el aumento de hemoglobina es < 20 g/L, la dosis puede aumentarse a 100 mg una vez al día. El tratamiento puede suspenderse si es ineficaz a las 12 semanas. Se permiten dosis estables de glucocorticoides (por ejemplo, prednisona ≤ 15 mg/día), y se debe registrar su proceso de reducción. |
Orelabrutinib 50 mg, por vía oral, una vez al día. Después de 4 semanas de tratamiento, si aún es dependiente de transfusiones o el aumento de hemoglobina es < 20 g/L, la dosis puede aumentarse a 100 mg una vez al día. El tratamiento puede suspenderse si no es efectivo a las 12 semanas. Se permiten dosis estables de glucocorticoides (por ejemplo, prednisona ≤ 15 mg/día), y se debe registrar su proceso de reducción gradual.
Otros nombres:
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Experimental: wAIHA-B
Orelabrutinib 100 mg, por vía oral, una vez al día. El curso de tratamiento es de al menos 12 semanas. El tratamiento puede interrumpirse si es ineficaz a las 12 semanas. Los pacientes que respondan y toleren bien el fármaco pueden continuar el tratamiento hasta 52 semanas o más para observar la eficacia y seguridad a largo plazo. Se permiten dosis estables de glucocorticoides (por ejemplo, prednisona ≤ 15 mg/día), y se debe registrar su proceso de reducción gradual. |
Orelabrutinib 100 mg, por vía oral, una vez al día. El curso de tratamiento es de al menos 12 semanas. El tratamiento puede interrumpirse si es ineficaz a las 12 semanas. Los pacientes que respondan y toleren bien el fármaco pueden continuar el tratamiento hasta 52 semanas o más para observar la eficacia y seguridad a largo plazo. Se permiten dosis estables de glucocorticoides (por ejemplo, prednisona ≤ 15 mg/día), y se debe registrar el proceso de reducción gradual.
Otros nombres:
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Experimental: cAIHA-C
Orelabrutinib 150 mg, por vía oral, una vez al día.
El ciclo de tratamiento es de al menos 12 semanas.
Los pacientes que respondan y toleren bien el medicamento pueden continuar el tratamiento hasta 52 semanas o más para observar la eficacia y seguridad a largo plazo.
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Orelabrutinib 150 mg, por vía oral, una vez al día.
El tratamiento tiene una duración mínima de 12 semanas.
Los pacientes que respondan y toleren bien el fármaco pueden continuar el tratamiento hasta 52 semanas o más para observar la eficacia y seguridad a largo plazo.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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ORR
Periodo de tiempo: 12 semanas
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Tasa de Respuesta Global (TRG) a las 12 semanas.
La Tasa de Respuesta Global (TRG) se define como la proporción de pacientes que alcanzan Respuesta Completa (RC) + Respuesta Parcial (RP).
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12 semanas
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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La incidencia de eventos adversos
Periodo de tiempo: 12 semanas
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El análisis de seguridad incluye evaluar la incidencia y gravedad de eventos adversos; todos los eventos adversos que ocurran o empeoren durante el tratamiento, así como los eventos posteriores considerados por el investigador relacionados con el fármaco en estudio, serán notificados.
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12 semanas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Miao Chen, Peking Union Medical College
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Birgens H, Frederiksen H, Hasselbalch HC, Rasmussen IH, Nielsen OJ, Kjeldsen L, Larsen H, Mourits-Andersen T, Plesner T, Ronnov-Jessen D, Vestergaard H, Klausen TW, Schollkopf C. A phase III randomized trial comparing glucocorticoid monotherapy versus glucocorticoid and rituximab in patients with autoimmune haemolytic anaemia. Br J Haematol. 2013 Nov;163(3):393-9. doi: 10.1111/bjh.12541. Epub 2013 Aug 24.
- Jager U, Barcellini W, Broome CM, Gertz MA, Hill A, Hill QA, Jilma B, Kuter DJ, Michel M, Montillo M, Roth A, Zeerleder SS, Berentsen S. Diagnosis and treatment of autoimmune hemolytic anemia in adults: Recommendations from the First International Consensus Meeting. Blood Rev. 2020 May;41:100648. doi: 10.1016/j.blre.2019.100648. Epub 2019 Dec 5.
- Zarrin AA, Bao K, Lupardus P, Vucic D. Kinase inhibition in autoimmunity and inflammation. Nat Rev Drug Discov. 2021 Jan;20(1):39-63. doi: 10.1038/s41573-020-0082-8. Epub 2020 Oct 19.
- Ringheim GE, Wampole M, Oberoi K. Bruton's Tyrosine Kinase (BTK) Inhibitors and Autoimmune Diseases: Making Sense of BTK Inhibitor Specificity Profiles and Recent Clinical Trial Successes and Failures. Front Immunol. 2021 Nov 3;12:662223. doi: 10.3389/fimmu.2021.662223. eCollection 2021.
- McDonald C, Xanthopoulos C, Kostareli E. The role of Bruton's tyrosine kinase in the immune system and disease. Immunology. 2021 Dec;164(4):722-736. doi: 10.1111/imm.13416. Epub 2021 Oct 4.
- Liubchenko GA, Appleberry HC, Striebich CC, Franklin KE, Derber LA, Holers VM, Lyubchenko T. Rheumatoid arthritis is associated with signaling alterations in naturally occurring autoreactive B-lymphocytes. J Autoimmun. 2013 Feb;40:111-21. doi: 10.1016/j.jaut.2012.09.001. Epub 2012 Oct 8.
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- Montillo M, O'Brien S, Tedeschi A, Byrd JC, Dearden C, Gill D, Brown JR, Barrientos JC, Mulligan SP, Furman RR, Cymbalista F, Plascencia C, Chang S, Hsu E, James DF, Hillmen P. Ibrutinib in previously treated chronic lymphocytic leukemia patients with autoimmune cytopenias in the RESONATE study. Blood Cancer J. 2017 Feb 3;7(2):e524. doi: 10.1038/bcj.2017.5. No abstract available.
- Rogers KA, Ruppert AS, Bingman A, Andritsos LA, Awan FT, Blum KA, Flynn JM, Jaglowski SM, Lozanski G, Maddocks KJ, Byrd JC, Woyach JA, Jones JA. Incidence and description of autoimmune cytopenias during treatment with ibrutinib for chronic lymphocytic leukemia. Leukemia. 2016 Feb;30(2):346-50. doi: 10.1038/leu.2015.273. Epub 2015 Oct 7.
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- Byrd JC, Wierda WG, Schuh A, Devereux S, Chaves JM, Brown JR, Hillmen P, Martin P, Awan FT, Stephens DM, Ghia P, Barrientos J, Pagel JM, Woyach JA, Burke K, Covey T, Gulrajani M, Hamdy A, Izumi R, Frigault MM, Patel P, Rothbaum W, Wang MH, O'Brien S, Furman RR. Acalabrutinib monotherapy in patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia: updated phase 2 results. Blood. 2020 Apr 9;135(15):1204-1213. doi: 10.1182/blood.2018884940.
- Robak E, Robak T. Bruton's Kinase Inhibitors for the Treatment of Immunological Diseases: Current Status and Perspectives. J Clin Med. 2022 May 16;11(10):2807. doi: 10.3390/jcm11102807.
- Yan S, Zhou H, Huang R, Wang F, Mei H, Lin L, Guo J, Zhou X, Li Z, Liu Y, Li S, Zhou W, Hou Y, Hou M. A phase 2 trial of orelabrutinib showing promising efficacy and safety in patients with persistent or chronic primary immune thrombocytopenia. Am J Hematol. 2024 Jul;99(7):1392-1395. doi: 10.1002/ajh.27303. Epub 2024 Mar 28. No abstract available.
- Yu TS, Han SQ, Wang LJ, Wang HY, Ni XF, Wang RT, Li GS, Hou Y, Peng J, Yan ZY, Zhao YJ, Hou M, Liu XG. Effects of orelabrutinib, a BTK inhibitor, on antibody-mediated platelet destruction in primary immune thrombocytopenia. Br J Haematol. 2025 Apr;206(4):1186-1199. doi: 10.1111/bjh.20045. Epub 2025 Mar 11.
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Finalización primaria (Estimado)
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- Orelabrutinib-AIHA
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Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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