Pilottitutkimus ulosteen mikrobiomista ja neutrofiilien soluadheesiomolekyyleistä potilailla, joilla on sirppisolutauti (SCD)

Sirppisolusairauden (SCD) kliininen kulku on hyvin vaihtelevaa. Jotkut potilaat kokevat vaso-okklusiivista sairautta harvoin, mutta toisille potilaille komplikaatio kehittyy toistuvasti. Eron syy jää epäselväksi. Vaikka punasolujen sirppiminen johtuu tekijöistä, kuten kuivumisesta, infektioista, äärimmäisistä lämpötiloista, asidoosista ja hypoksiasta, neutrofiilien adheesio ja aktivaatio ovat ratkaisevia vaso-okklusiivisen kriisin aikaansaamisessa SCD-potilailla. Aktivoidut neutrofiilit säätelevät erilaisten soluadheesiomolekyylien ilmentymistä, mikä lisää niiden "tahmeutta" in vivo. Hiiren SCD-malli osoitti suoliston mikrobiomin merkityksen ikääntyvien neutrofiilien kinetiikkaan vaikuttamisessa. Mikrobiootan ehtyminen pitkittyneillä laajakirjoisilla systeemisillä antibiooteilla johti näiden neutrofiilien määrän vähenemiseen ja suojaukseen LPS:n aiheuttamaa kuolemaan johtavaa vaso-okklusiivista kriisiä näissä hiirissä.

Suolistoeste on toiminnallinen este, joka erottaa suolen ontelon sisäisestä isännästä. Se koostuu mekaanisista elementeistä (lima, epiteelikerros), humoraalisista elementeistä (defensiinit, IgA), immunologisista elementeistä (lymfosyytit, synnynnäiset immuunisolut), lihas- ja neurologisista elementeistä. Vaikka normaali suoliston mikrobiota on pääasiallinen endogeenisten patogeenien lähde, se edistää myös suolistoesteen toiminnallista eheyttä vuorovaikutuksessa esteen muiden komponenttien kanssa. Jos jokin näistä komponenteista epäonnistuu, seurauksena on suoliston suojaavan esteen hajoaminen ja seurauksena on toistuva suolistosta johtuva bakteremia/septikemia. Normaalin mikrobiomin hajoaminen on osallisena erilaisten patologisten tilojen kehittymisessä, mukaan lukien Clostridium difficile -infektio, tulehduksellinen suolistosairaus, allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron jälkeinen suolisiirrännäinen, paksusuolen syöpä ja aineenvaihduntahäiriöt, kuten liikalihavuus ja alkoholiton steatohepatiitti.

Selittääkseen syyn useiden vaso-okklusiivisten kriisien kehittymiseen joillakin SCD-potilailla tutkijoiden asteittainen hypoteesi on, että sirppiprosessin ja siitä johtuvan suoliston iskemian kehittymisen vuoksi SCD-potilaat, erityisesti ne, joilla on usein vaso- okklusiivisella kriisillä on todennäköisemmin muuttunut mikrobiota kuin terveillä yksilöillä. Jos normaali mikrobiota muuttuu, suolistoeste vaarantuu, jolloin potilaat ovat alttiimpia toistuvalle suolistoperäiselle bakteremialle. Koska useimmat SCD-potilaat, joilla on vaso-okklusiivinen kriisi, esiintyvät ilman ilmeisiä infektioita, on todennäköistä, että vaarantunut suolistoeste helpottaa bakteremian siirrostusta, joka ei ole tarpeeksi korkea aiheuttamaan avoimia infektioita, mutta joka on riittävä aktivoimaan neutrofiilejä ja aiheuttamaan vaso-okklusiivisen kriisin. Ensimmäinen askel kohti tämän yleishypoteesin testaamista on testata alahypoteesia, jonka mukaan muuttuneet suoliston mikrobiomit korreloivat aktivoituneiden neutrofiilien lisääntyneen määrän ja usein esiintyvän vaso-okklusiivisen kriisin kanssa potilailla, joilla on SCD.