En pilotstudie av fekalt mikrobiom og nøytrofile cellulære adhesjonsmolekyler hos pasienter med sigdcellesykdom (SCD)

Det kliniske forløpet av sigdcellesykdom (SCD) er svært varierende. Noen pasienter opplever sjelden vaso-okklusiv sykdom, men andre pasienter utvikler komplikasjonen tilbakevendende. Årsaken til forskjellen er fortsatt uklar. Selv om erytrocyttsykling oppstår på grunn av faktorer som dehydrering, infeksjoner, ekstreme temperaturer, acidose og hypoksi, er nøytrofiladhesjon og aktivering avgjørende for å fremkalle den vaso-okklusive krisen hos pasienter med SCD. Aktiverte nøytrofiler oppregulerer uttrykket av forskjellige cellulære adhesjonsmolekyler som øker deres "klebrighet" in vivo. En murin modell av SCD demonstrerte viktigheten av tarmmikrobiomet for å påvirke kinetikken til aldrende nøytrofiler. Uttømming av mikrobiotaen med langvarige kurer av bredspektrede systemiske antibiotika resulterte i en reduksjon av antallet av disse nøytrofilene og beskyttelse mot LPS-indusert fatal vaso-okklusiv krise hos disse musene.

Tarmbarriere er en funksjonell barriere som skiller tarmlumen fra den indre verten. Den består av mekaniske elementer (slim, epitellag), humorale elementer (defensiner, IgA), immunologiske elementer (lymfocytter, medfødte immunceller), muskulært og nevrologisk element. Selv om den normale tarmmikrobiotaen er hovedkilden til endogene patogener, bidrar den også til den funksjonelle integriteten til tarmbarrieren gjennom dens interaksjon med de andre komponentene i barrieren. Svikt i noen av disse komponentene vil resultere i et sammenbrudd av den beskyttende tarmbarrieren med følge av tilbakevendende tarm-avledet bakteriemi/septikemi. En nedbrytning av det normale mikrobiomet har vært involvert i utviklingen av forskjellige patologiske tilstander, inkludert Clostridium difficile-infeksjon, inflammatorisk tarmsykdom, intestinal graft-versus-host-sykdom etter allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon, tykktarmskreft og metabolske forstyrrelser som fedme og ikke-alkoholisk steatohepatitt.

For å forklare årsaken til utviklingen av hyppig vaso-okklusiv krise hos noen pasienter med SCD, er etterforskernes trinnvise hypotese at på grunn av sigdprosessen og den påfølgende utviklingen av intestinal iskemi, pasienter med SCD, spesielt de med hyppig vaso- okklusive krise, er mer sannsynlig å ha endret mikrobiota enn friske individer. Hvis den normale mikrobiotaen endres, vil tarmbarrieren bli kompromittert, noe som gjør pasientene mer utsatt for tilbakevendende bakteriemi av intestinal opprinnelse. Siden de fleste SCD-pasienter med vaso-okklusiv krise er tilstede uten noen åpenbare infeksjoner, er det sannsynlig at den kompromitterte tarmbarrieren letter et inokulum av bakteriemi som ikke er høyt nok til å forårsake åpenbare infeksjoner, men tilstrekkelig til å aktivere nøytrofiler og fremkalle vaso-okklusiv krise. Det første skrittet mot å teste denne overordnede hypotesen er å teste subhypotesen om at endrede tarmmikrobiomer korrelerer med økt antall aktiverte nøytrofiler og hyppige vaso-okklusiv krise hos pasienter med SCD.