En pilotundersøgelse af fækalt mikrobiom og neutrofile cellulære adhæsionsmolekyler hos patienter med seglcellesygdom (SCD)

Det kliniske forløb af seglcellesygdom (SCD) er meget varierende. Nogle patienter oplever sjældent vaso-okklusiv sygdom, men andre patienter udvikler komplikationen tilbagevendende. Årsagen til forskellen er stadig uklar. Skønt erytrocyt-sickling opstår på grund af faktorer som dehydrering, infektioner, ekstreme temperaturer, acidose og hypoxi, er neutrofil adhæsion og aktivering afgørende for at fremkalde den vaso-okklusive krise hos patienter med SCD. Aktiverede neutrofiler opregulerer ekspressionen af ​​forskellige cellulære adhæsionsmolekyler, der øger deres "klæbrighed" in vivo. En murin model af SCD demonstrerede vigtigheden af ​​tarmmikrobiomet til at påvirke kinetikken af ​​aldrende neutrofiler. Udtømning af mikrobiotaen med forlængede forløb af bredspektrede systemiske antibiotika resulterede i en reduktion af antallet af disse neutrofiler og beskyttelse mod LPS-induceret fatal vaso-okklusiv krise hos disse mus.

Tarmbarriere er en funktionel barriere, der adskiller tarmlumen fra den indre vært. Den består af mekaniske elementer (slim, epitellag), humorale elementer (defensiner, IgA), immunologiske elementer (lymfocytter, medfødte immunceller), muskulære og neurologiske elementer. Selvom den normale tarmmikrobiota er hovedkilden til endogene patogener, bidrager den også til tarmbarrierens funktionelle integritet gennem dens interaktion med de andre komponenter i barrieren. Svigt af nogen af ​​disse komponenter vil resultere i nedbrydning af den beskyttende tarmbarriere med konsekvensen af ​​tilbagevendende tarm-afledt bakteriemi/septikæmi. En nedbrydning af det normale mikrobiom er blevet impliceret i udviklingen af ​​forskellige patologiske tilstande, herunder Clostridium difficile-infektion, inflammatorisk tarmsygdom, intestinal graft-versus-host-sygdom efter allogen hæmatopoietisk progenitorcelletransplantation, tyktarmskræft og metaboliske lidelser såsom fedme og ikke-alkoholisk steatohepatitis.

For at forklare årsagen til udviklingen af ​​hyppig vaso-okklusiv krise hos nogle patienter med SCD, er efterforskernes trinvise hypotese, at på grund af seglprocessen og den deraf følgende udvikling af intestinal iskæmi, patienter med SCD, især dem med hyppige vaso- okklusiv krise, er mere tilbøjelige til at have ændret mikrobiota end raske individer. Hvis den normale mikrobiota ændres, vil tarmbarrieren blive kompromitteret, hvilket gør patienterne mere modtagelige for tilbagevendende bakteriæmi af intestinal oprindelse. Da de fleste SCD-patienter med vaso-okklusiv krise forekommer uden nogen åbenlyse infektioner, er det sandsynligt, at den kompromitterede tarmbarriere letter et inokulum af bakteriæmi, der ikke er højt nok til at forårsage åbenlyse infektioner, men tilstrækkeligt til at aktivere neutrofiler og fremkalde vaso-okklusiv krise. Det første skridt mod at teste denne overordnede hypotese er at teste subhypotesen om, at ændrede tarmmikrobiomer korrelerer med øget antal aktiverede neutrofiler og hyppige vaso-okklusiv krise hos patienter med SCD.