Eine Pilotstudie zu fäkalem Mikrobiom und neutrophilen zellulären Adhäsionsmolekülen bei Patienten mit Sichelzellenanämie (SCD)

Der klinische Verlauf der Sichelzellkrankheit (SCD) ist sehr variabel. Bei einigen Patienten kommt es selten zu einer vasookklusiven Erkrankung, bei anderen Patienten tritt die Komplikation jedoch wiederholt auf. Der Grund für den Unterschied bleibt unklar. Obwohl die Sichelbildung der Erythrozyten aufgrund von Faktoren wie Dehydration, Infektionen, extremen Temperaturen, Azidose und Hypoxie auftritt, sind die Adhäsion und Aktivierung von Neutrophilen entscheidend für das Auslösen der vasookklusiven Krise bei Patienten mit SCD. Aktivierte Neutrophile regulieren die Expression verschiedener zellulärer Adhäsionsmoleküle hoch, die ihre "Klebrigkeit" in vivo erhöhen. Ein Mausmodell von SCD zeigte die Bedeutung des Darmmikrobioms bei der Beeinflussung der Kinetik alternder Neutrophiler. Die Erschöpfung der Mikrobiota mit verlängerten Behandlungen mit systemischen Breitbandantibiotika führte zu einer Verringerung der Anzahl dieser Neutrophilen und einem Schutz vor LPS-induzierter tödlicher vaso-okklusiver Krise bei diesen Mäusen.

Die Darmbarriere ist eine funktionelle Barriere, die das Darmlumen vom inneren Wirt trennt. Es besteht aus mechanischen Elementen (Schleim, Epithelschicht), humoralen Elementen (Defensine, IgA), immunologischen Elementen (Lymphozyten, angeborene Immunzellen), muskulären und neurologischen Elementen. Obwohl die normale Darmmikrobiota die Hauptquelle für endogene Krankheitserreger ist, trägt sie durch ihre Wechselwirkung mit den anderen Komponenten der Barriere auch zur funktionellen Integrität der Darmbarriere bei. Das Versagen einer dieser Komponenten führt zu einem Zusammenbruch der schützenden Darmbarriere mit der Folge einer wiederkehrenden intestinalen Bakteriämie/Sepsis. Ein Zusammenbruch des normalen Mikrobioms wurde mit der Entwicklung verschiedener pathologischer Zustände in Verbindung gebracht, darunter Clostridium-difficile-Infektion, entzündliche Darmerkrankung, intestinale Graft-versus-Host-Erkrankung nach allogener hämatopoetischer Vorläuferzelltransplantation, Dickdarmkrebs und Stoffwechselstörungen wie Fettleibigkeit und nichtalkoholische Stratohepatitis.

Um den Grund für die Entwicklung häufiger vasookklusiver Krisen bei einigen Patienten mit SCD zu erklären, gehen die Forscher schrittweise davon aus, dass Patienten mit SCD, insbesondere solche mit häufigen vaso- okklusive Krise, haben mit größerer Wahrscheinlichkeit eine veränderte Mikrobiota als gesunde Personen. Wenn die normale Mikrobiota verändert wird, wird die Darmbarriere beeinträchtigt, was die Patienten anfälliger für wiederkehrende Bakteriämien intestinalen Ursprungs macht. Da die meisten SCD-Patienten mit vaso-okklusiver Krise ohne offensichtliche Infektionen auftreten, ist es wahrscheinlich, dass die beeinträchtigte Darmbarriere eine Bakteriämie begünstigt, die nicht hoch genug ist, um offene Infektionen zu verursachen, aber ausreichend ist, um Neutrophile zu aktivieren und eine vaso-okklusive Krise auszulösen. Der erste Schritt zur Überprüfung dieser Gesamthypothese besteht darin, die Unterhypothese zu testen, dass veränderte Darmmikrobiome mit einer erhöhten Anzahl aktivierter Neutrophiler und häufiger vasookklusiver Krisen bei Patienten mit SCD korrelieren.