Natriumin kuljetus: genetiikka ja hypertensio

TAUSTA:

Verenpaineella on jatkuva unimodaalinen jakauma yleisväestössä. Henkilöt, joiden taso on kohonnut yli 80. persentiilin, kärsivät verenpaineesta, joka on merkittävä sydän- ja verisuonisairauksien ja kuolleisuuden syy. Yli 95 prosentilla verenpainepotilaista ei ole muuta perussairautta, ja heillä sanotaan olevan essentiaalinen hypertensio. Sukutaulu- ja kaksostutkimukset osoittavat, että geneettiset erot aiheuttavat suuren osan yksilöiden välisestä verenpaineen vaihtelusta. Vuonna 1984, kun tutkimus aloitettiin, ei vielä ollut tunnistettu geneettisiä lokuksia, jotka olisivat hyödyllisiä essentiaalisen verenpaineen markkereita tai toimineet koettimina yksilöiden välisen verenpaineen vaihtelun biologiseen perustaan. Myös ympäristötekijät vaikuttavat verenpaineeseen; erityisesti natriumkloridin lisääntynyt saanti ravinnon kautta nostaa verenpainetta ja voi edistää essentiaalisen verenpainetaudin kehittymistä joillakin ihmisillä. Oletuksena oli, että geneettisesti määrättyjä muutoksia natriumionien aineenvaihdunnassa esiintyy väestön osajoukossa, joka on altistunut kohonneelle verenpaineelle altistuessaan tavalliselle ruokavalion natriumin saannin alueelle.

Raportit muuttuneista natriumin kuljetuksista essentiaalista verenpainetautia sairastavien henkilöiden ja heidän jälkeläistensä punasoluissa herättivät kiinnostusta tätä hypoteesia kohtaan. Useita ehdotuksia tarjottiin selittämään, kuinka punasoluissa havaitut muutokset natriumin kuljetuksessa voivat johtaa kohonneeseen verenpaineeseen, kun niitä esiintyy munuaistiehyissä tai verisuonten sileässä lihaksessa. Natrium-litium-vastakuljetusjärjestelmää koskevat tutkimukset osoittivat, että punasolujen natriumin kuljetusreitit voivat tarjota informatiivisia fenotyyppejä, jotka liittyvät verenpaineeseen ja essentiaaliseen verenpaineeseen lähemmin geneettisiin tekijöihin.

Lukuisat laboratoriot ovat vahvistaneet, että natriumin ja litiumin vastakuljetuksen maksiminopeus lisääntyy essentiaalista verenpaineesta kärsivien henkilöiden punasoluissa. Natrium-litium-vastakuljetus on normaalia verenpainetaudin sekundaarisissa muodoissa, eikä essentiaalisen verenpainetaudin lisääntymistä voida selittää iän, ruumiin koon, sukupuolen tai ruokavalion suolan saannin vuoksi. Korkeimmat tasot havaitaan henkilöillä, joiden suvussa on positiivinen essentiaalinen hypertensio, ja alhaisimmat tasot esiintyvät normotensiivisillä verrokeilla, joilla ei ole hypertensiivisiä sukulaisia.

SUUNNITTELUN KARRATIIVINEN:

Kun tutkimus aloitettiin vuonna 1984, tavoitteena oli selvittää, voisivatko geneettiset muutokset natriumin kuljetusreiteissä lasten punasoluissa ennustaa heidän riskiään sairastua primaariseen verenpaineeseen aikuisiässä. Noin 600 7–18-vuotiasta lasta valittiin satunnaisesti perhetutkimuksiin. Jokaiselle tutkitun sukutaulun jäsenelle tehtiin laskimopunktio kokoveren poistamiseksi. Jokaiselta klinikalla käyneeltä perheenjäseneltä otettiin sairauskertomus ja suoritettiin fyysinen tarkastus. Kaikkien 600 sukupuun elävien ja kuolleiden aikuisten sukulaisten olemassa olevat sairaustiedot tarkistettiin. Lisäksi 40 normotensiiviselle aikuiselle jäsenelle 300 sukutaulusta tehtiin aineenvaihdunta- ja munuaispuhdistumatutkimukset sekä ambulatoriset verenpainemittaukset. Sukutaulutietojen erotteluanalyysi suoritettiin natrium-litium-vastakuljetusfenotyypin geneettisen siirtymisen todennäköisimmän tavan määrittämiseksi. Geneettinen perustieto natriumlitiumista liittyi primaarisen verenpainetaudin esiintyvyyteen indeksilasten perheissä. Muita verenpaineen säätelyyn liittyviä fenotyyppejä tutkittiin myös, mukaan lukien munuaisten proksimaalinen tubulaarinen natriumin reabsorptio, eteisen natriureettinen peptidi, natrium-kalium-adenosiinitrifosfaattipumppu ja natrium-kalium-yhteiskuljetus.

Tutkimus uusittiin useita kertoja, viimeksi vuonna 1992, jotta jatkettaisiin essentiaalisen verenpainetaudin riskin yksilöiden välisen vaihtelun geneettistä perustaa koko väestössä käyttäen Rochester Family Heart Study (RFHS) -tutkimusta. RFHS:ää käytettiin käsittelemään kolmea pääkysymystä: 1) Mitkä biokemialliset, fysiologiset ja antropomorfiset ominaisuudet ennustivat verenpainetta ja vaikuttivat essentiaalisen verenpainetaudin patogeneesiin 2) Oliko alleelisella vaihtelulla yhdessä tai useammassa geenissä suuria vaikutuksia johonkin näistä väliaineista piirteitä? 3) Paransiko tieto alleelisesta variaatiosta essentiaalisen verenpainetaudin riskin ennustetta enemmän kuin mitä väliominaisuuksien mittaus tarjosi?

Tässä tietueessa mainittu tutkimuksen päättymispäivämäärä on saatu "Päättymispäivämäärästä", joka on syötetty PRS-tietueeseen.