Natriumtransport: genetica en hypertensie

ACHTERGROND:

De bloeddruk heeft een continue unimodale verdeling in de algemene bevolking. Personen met niveaus boven het 80e percentiel lijden aan hypertensie, een belangrijke oorzaak van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. Meer dan 95 procent van de hypertensiva heeft geen andere primaire ziekte en zou essentiële hypertensie hebben. Stamboom- en tweelingstudies geven aan dat genetische verschillen verantwoordelijk zijn voor een groot deel van de interindividuele variatie in bloeddruk. In 1984, toen de studie begon, waren er nog geen genetische loci geïdentificeerd die bruikbare markers waren voor essentiële hypertensie of die dienden als sondes in de biologische basis voor interindividuele bloeddrukvariabiliteit. Omgevingsfactoren hebben ook invloed op de bloeddruk; verhoogde inname van met name natriumchloride via de voeding verhoogt de bloeddruk en kan bij sommige mensen bijdragen aan de ontwikkeling van essentiële hypertensie. Er werd verondersteld dat genetisch bepaalde veranderingen in het metabolisme van natriumionen optreden in een subgroep van de bevolking die een verhoogd risico loopt om een ​​verhoogde bloeddruk te ontwikkelen na blootstelling aan de gebruikelijke natriuminname via de voeding.

Meldingen van veranderd natriumtransport in de rode bloedcellen van personen met essentiële hypertensie en hun nakomelingen stimuleerden de belangstelling voor deze hypothese. Er werden verschillende voorstellen gedaan om uit te leggen hoe veranderingen in natriumtransport, vergelijkbaar met die waargenomen in rode bloedcellen, kunnen leiden tot verhoogde bloeddruk wanneer ze aanwezig zijn in de niertubuli of vasculaire gladde spieren. Studies van het natrium-lithium-tegentransportsysteem gaven aan dat natriumtransportroutes van rode bloedcellen informatieve fenotypes kunnen opleveren die bloeddruk en essentiële hypertensie nauwer in verband brengen met genetische factoren.

Talrijke laboratoria hebben bevestigd dat de maximale snelheid van natrium-lithium-tegentransport is verhoogd in rode bloedcellen van personen met essentiële hypertensie. Het natrium-lithium-tegentransport is normaal bij secundaire vormen van hypertensie en verhoogde niveaus van essentiële hypertensie kunnen niet worden toegeschreven aan leeftijd, lichaamsgrootte, geslacht of zoutinname via de voeding. De hoogste niveaus worden waargenomen bij personen met een positieve familiegeschiedenis van essentiële hypertensie en de laagste niveaus komen voor bij normotensieve controles zonder hypertensieve familieleden.

ONTWERP VERHAAL:

Toen de studie in 1984 begon, was het doel om te bepalen of genetische veranderingen in wegen van natriumtransport in de rode bloedcellen van kinderen hun risico op het ontwikkelen van primaire hypertensie op volwassen leeftijd konden voorspellen. Ongeveer 600 kinderen tussen 7 en 18 jaar oud werden willekeurig geselecteerd als indexgevallen voor gezinsonderzoeken. Elk deelnemend lid van de bestudeerde stambomen onderging een venapunctie voor het afnemen van volbloed. Van elk familielid dat de kliniek bezocht, werd een medische geschiedenis opgevraagd en er werd een lichamelijk onderzoek uitgevoerd. Bestaande medische dossiers van alle levende en overleden volwassen familieleden in de 600 stambomen werden beoordeeld. Daarnaast ondergingen 40 normotensieve volwassen leden van 300 stambomen metabolische balans- en nierklaringsonderzoeken, evenals ambulante bloeddrukmetingen. Segregatie-analyse van stamboomgegevens werd uitgevoerd om de meest waarschijnlijke modus voor genetische overdracht van het natrium-lithium-tegentransportfenotype te bepalen. Baseline genetische informatie over natrium-lithium was gerelateerd aan de prevalentie van primaire hypertensie in de families van indexkinderen. Andere fenotypes die betrokken zijn bij de regulering van de bloeddruk werden ook bestudeerd, waaronder renale proximale tubulaire natriumreabsorptie, atriaal natriuretisch peptide, natrium-kalium-adenosinetrifosfaatpomp en natrium-kalium-cotransport.

De studie werd verschillende keren vernieuwd, de laatste in 1992 om verder te werken aan de genetische basis van interindividuele variatie in het risico op essentiële hypertensie in de algemene bevolking met behulp van de Rochester Family Heart Study (RFHS). De RFHS werd gebruikt om drie belangrijke vragen te beantwoorden: 1) Welke intermediaire biochemische, fysiologische en antropomorfe kenmerken de bloeddruk voorspelden en bijdroegen aan de pathogenese van essentiële hypertensie 2) Had allelische variatie in een of meer genen grote effecten op een van deze intermediaire onderscheidende kenmerken? 3) Heeft informatie over allelvariatie de voorspelling van het risico op essentiële hypertensie verbeterd dan wat werd verschaft door het meten van de intermediaire kenmerken?

De voltooiingsdatum van het onderzoek die in dit document wordt vermeld, is verkregen uit de "Einddatum" die is ingevoerd in het protocolregistratie- en resultatensysteem (PRS)-record.