Leptiini lipodystrofian hoitoon

Lipoatrofinen diabetes on oireyhtymä, jolle on ominaista insuliiniresistenssi yhdessä rasvakudoksen puutteen kanssa. Potilaat, joilla on vaikea lipoatrofia, kuolevat ennenaikaisesti, tyypillisesti diabeteksen tai maksasairauden komplikaatioihin. Lipoatrofisilla hiirillä tehdyt kokeet viittaavat siihen, että insuliiniresistenssi johtuu rasvakudoksen puutteesta. Rasvakudos tuottaa normaalisti leptiiniä, hormonia, joka lisää insuliinin toimintaa. Viimeisen neljäntoista vuoden ajan olemme tutkineet, missä määrin leptiinin puutos aiheuttaa diabetesta lipoatrofisilla potilailla. Itse asiassa alkuperäisessä tutkimuksessamme olemme nähneet paastoglukoosi-, triglyseridi- ja vapaiden rasvahappojen tasojen parantuneen lähes 60 % ja noin 2 % todellisen laskun lähtötason HbA1c-tasoista neljän kuukauden leptiinikorvaushoidolla. Tämä vaste on jatkunut jatkuvana, sillä jatkamme potilaiden seuraamista, jotka ovat nyt saaneet leptiinikorvaushoitoa neljätoista vuoden ajan.

Tämä on avoin tutkimus. Tutkimuksessa seurataan rekombinantin metionyyli-ihmisen leptiinin (A-100) korvaamisen turvallisuutta ja tehoa lapsilla ja aikuisilla. Tarkastelemme leptiinikorvauksen pitkän aikavälin vaikutuksia pidennettyyn hoitoon. Tässä pitkäaikaisessa korvausprotokollassa seuraamme aineenvaihdunnan hallintaa (esim. glukoosi-, insuliini- ja triglyseriditasot) ensisijaisina tulosmittauksina. Apututkimuksissa arvioidaan Metreleptinin vaikutusta muihin hormonaalisiin akseleihin, kasvuun ja kehitykseen sekä maksan patologiaan.

Jatkamme tehon arvioimista laajemmassa leptiinin puutteesta kärsivillä potilailla, joilla on lipodystrofia. Nykyiset sisällyttämiskriteerit yli 5-vuotiaille potilaille sisältävät naispotilaat, joiden leptiinitasot ovat < 12 ng/ml, ja miespotilaat, joiden leptiinitasot ovat < 8 ng/ml. Etsimme edelleen potilaita, jotka täyttävät nämä kriteerit. Käytämme 6 kuukauden ja 5 vuoden ikäisillä lapsilla leptiinipitoisuuden raja-arvoa 6 ng/ml molemmilla sukupuolilla.

Potilaat, jotka ovat vähintään 5-vuotiaita, arvioidaan kuuden kuukauden välein ensimmäisen hoitovuoden aikana. Jos parannuksia ei havaita 6 kuukauden hoidon jälkeen, tutkimuslääkitys voidaan nostaa 150 prosenttiin ennustetusta annoksesta (0,09 mg/kg/vrk alle 10-vuotiaille miehille ja tytöille/0,12 mg/kg/vrk 10-vuotiaat ja sitä vanhemmat naiset) 6 kuukaudesta 1 vuoteen. Jos parannuksia ei havaita sen jälkeen, kun 150 % ennustetusta annoksesta on nostettu, tutkimuslääkitys lopetetaan. Jos potilaan metaboliset parametrit ovat parantuneet leptiinihoidon aikana, potilasta kehotetaan jatkamaan tutkimuslääkkeen käyttöä. Tutkijat pyrkivät siihen, että kaikki leptiiniin reagoivat potilaat saattaisivat aineenvaihduntaparametrinsa normaalille alueelle. Leptiinin enimmäisannos on 0,24 mg/kg/vrk 10-vuotiaille ja sitä vanhemmille naisille ja 0,12 mg/kg/vrk alle 10-vuotiaille miehille ja naisille. Ensimmäisen hoitovuoden jälkeen potilas arvioidaan 6 kuukauden välein toiseen hoitovuoteen, jonka jälkeen tutkimusjakso päättyy. Kahden vuoden hoidon jälkeen potilas, päätutkija ja Bristol-Myers Squibb (BMS)/AstraZeneca Pharmaceuticals (AZ) päättävät hoitojakson jatkamisesta vuosittain. Leptiiniä toimittaa BMS/AZ, ja se on tällä hetkellä saatavilla vain tutkimusten kautta. NIH tai BMS/AZ eivät voi taata, että leptiini on saatavilla ikuisesti ja/tai tutkimuksen päätyttyä. FDA kuitenkin hyväksyi leptiinin äskettäin 25. helmikuuta 2014 käytettäväksi potilailla, joilla on yleistynyt lipodystrofia.

Kaikki potilaiden lähetteet protokollaan hyväksymistä varten ovat lääkärin/terveydenhuollon tarjoajan aloitteesta.