- ICH GCP
- Registro degli studi clinici negli Stati Uniti
- Sperimentazione clinica NCT00025883
Leptina per trattare la lipodistrofia
Efficacia a lungo termine della sostituzione della leptina nel trattamento della lipodistrofia
Questo studio valuterà la sicurezza e l'efficacia della terapia sostitutiva della leptina nei pazienti con lipodistrofia (chiamata anche lipoatrofia). I pazienti hanno una perdita totale o parziale di cellule adipose. Mancano anche dell'ormone leptina, che è prodotto dalle cellule adipose. La carenza di leptina di solito causa livelli elevati di lipidi nel sangue (grassi) e insulino-resistenza che possono portare al diabete. I pazienti possono avere squilibri ormonali, problemi di fertilità, grande appetito e malattie del fegato dovute all'accumulo di grasso.
I pazienti di età superiore o uguale a 6 mesi con lipodistrofia significativa possono essere eleggibili per questo studio. I partecipanti saranno ammessi al Centro clinico NIH per 10 giorni per i seguenti studi prima di iniziare 12 mesi di terapia con leptina:
- Test di tolleranza all'insulina
- Ecografia del fegato e, se si riscontrano anomalie, possibilmente biopsie epatiche.
- Esami del sangue a digiuno
- Tasso metabolico a riposo
- Imaging a risonanza magnetica del fegato e di altri organi e di muscoli e grasso.
- Ecografia pelvica nelle donne per rilevare le cisti ovariche.
- Stima del grasso corporeo
- Test orale di tolleranza al glucosio
- Test di tolleranza al glucosio endovenoso
- Livello di appetito e assunzione di cibo
- Test di funzionalità ormonale
- Questionari per valutare l'attività e l'umore
- Raccolta delle urine delle 24 ore
Ulteriori studi possono includere esami del sangue per studi genetici sulla lipodistrofia, una biopsia muscolare per studiare le proteine muscolari coinvolte nella regolazione del dispendio energetico prima e dopo la sostituzione della leptina e l'esame di un campione chirurgico (se disponibile) per studiare le molecole che possono essere coinvolte nell'accumulo di energia e uso.
Quando i test di cui sopra sono completati, inizia la terapia con leptina. Il farmaco viene iniettato sotto la pelle due volte al giorno per 4 mesi e poi una volta al giorno, se possibile. La dose viene aumentata alle visite di 1 e 2 mesi. Le visite di follow-up a 1, 2, 4, 6, 8 e 12 mesi dopo l'inizio della terapia comprendono un esame fisico, esami del sangue e un incontro con un dietologo. Al termine dei 12 mesi, vengono ripetuti tutti gli studi di riferimento sopra descritti. I pazienti registrano i loro sintomi settimanalmente durante lo studio. Quelli con diabete misurano i loro livelli di glucosio nel sangue ogni giorno prima di ogni pasto e prima di coricarsi.
Panoramica dello studio
Descrizione dettagliata
Il diabete lipoatrofico è una sindrome caratterizzata da resistenza all'insulina in associazione con una scarsità di tessuto adiposo. I pazienti con grave lipoatrofia muoiono prematuramente, in genere a causa delle complicanze del diabete o delle malattie del fegato. Esperimenti con topi lipoatrofici suggeriscono che l'insulino-resistenza sia causata dalla mancanza di tessuto adiposo. Il tessuto adiposo normalmente produce leptina, un ormone che aumenta l'azione dell'insulina. Negli ultimi quattordici anni abbiamo studiato fino a che punto la carenza di leptina causa il diabete nei pazienti lipoatrofici. Infatti, nel nostro studio iniziale abbiamo visto un miglioramento di quasi il 60% dei livelli di glicemia a digiuno, trigliceridi e acidi grassi liberi e una riduzione effettiva di circa il 2% rispetto ai livelli basali di HbA1c con 4 mesi di terapia sostitutiva con leptina. Questa risposta ha continuato a essere sostenuta, poiché continuiamo a seguire i pazienti che hanno ricevuto la terapia sostitutiva della leptina per quattordici anni.
Questo è uno studio in aperto. Lo studio monitora la sicurezza e l'efficacia della sostituzione ricombinante della metionil leptina umana (A-100) nei bambini e negli adulti. Stiamo esaminando gli effetti a lungo termine della sostituzione della leptina sulla terapia estesa. In questo protocollo di sostituzione a lungo termine, monitoreremo il controllo metabolico (ad es. livelli di glucosio, insulina e trigliceridi) come misure di esito primarie. Studi accessori valuteranno l'effetto di Metreleptin su altri assi ormonali, crescita e sviluppo e sulla patologia epatica.
Continuiamo a valutare l'efficacia in una più ampia popolazione di pazienti con deficit di leptina affetti da lipodistrofia. Gli attuali criteri di inclusione nei pazienti di età superiore o uguale a 5 anni includono pazienti di sesso femminile con livelli di leptina < 12 ng/mL e pazienti di sesso maschile con livelli di leptina < 8 ng/mL. Continuiamo a cercare pazienti che soddisfino questi criteri. Nei bambini di età compresa tra 6 mesi e 5 anni, utilizzeremo un livello cut-off di leptina di 6 ng/ml in entrambi i sessi.
I pazienti di età maggiore o uguale a 5 anni saranno valutati ogni 6 mesi durante il primo anno di terapia. Se non si osservano miglioramenti dopo 6 mesi di terapia, il farmaco in studio può essere aumentato al 150% della dose prevista (0,09 mg/kg/giorno per maschi e ragazze di età inferiore a 10 anni/ 0,12 mg/kg/giorno per femmine di età pari o superiore a 10 anni) da 6 mesi a 1 anno in terapia. Se non si osservano miglioramenti dopo l'aumento al 150% della dose prevista, il farmaco in studio verrà sospeso. Se il paziente mostra miglioramenti nei suoi parametri metabolici durante il trattamento con leptina, il paziente sarà invitato a continuare a prendere il farmaco in studio. Gli investigatori si adopereranno affinché tutti i pazienti che rispondono alla leptina riportino i loro parametri metabolici nel range normale. La dose massima di leptina che verrà somministrata è di 0,24 mg/kg/die per le donne di età pari o superiore a 10 anni e di 0,12 mg/kg/die per maschi e femmine di età inferiore a 10 anni. Dopo il primo anno di trattamento, il paziente verrà valutato ogni 6 mesi fino al secondo anno di trattamento, dopodiché terminerà il periodo di studio. Dopo due anni di trattamento, l'estensione del periodo di trattamento su base annuale sarà una decisione del paziente, del ricercatore principale e di Bristol-Myers Squibb (BMS)/AstraZeneca Pharmaceuticals (AZ). La leptina è fornita da BMS/AZ ed è attualmente disponibile solo attraverso studi di ricerca. Né il NIH né il BMS/AZ possono garantire che la leptina sarà disponibile a tempo indeterminato e/o al termine dello studio. Tuttavia, la leptina è stata recentemente approvata dalla FDA il 25 febbraio 2014, per l'uso in pazienti con lipodistrofia generalizzata.
Tutti i rinvii dei pazienti per l'accettazione nel protocollo vengono avviati dal medico/operatore sanitario.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
-
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Stati Uniti, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
- CRITERIO DI INCLUSIONE:
Tutti i gruppi etnici.
Maschi e femmine.
- Età maggiore o uguale a 6 mesi.
- Lipodistrofia clinicamente significativa, identificata dal medico dello studio durante l'esame obiettivo come assenza di grasso al di fuori dell'intervallo di variazione normale e/o identificato come fattore deturpante dal paziente.
Livelli circolanti di leptina inferiori a 12,0 ng/ml nelle femmine e inferiori a 8,0 ng/ml nei maschi misurati mediante test Linco su un campione ottenuto dopo un digiuno notturno. Nei bambini di età compresa tra 6 mesi e 5 anni, verrà utilizzato un livello di leptina circolante inferiore a 6 ng/mL. I campioni di leptina verranno analizzati dai laboratori Millipore, che utilizzano il test Linco, che è stato il test utilizzato in precedenza per misurare i livelli di leptina durante questo periodo di studio.
Presenza di almeno una delle seguenti anomalie metaboliche:
Presenza di diabete come definito dai criteri ADA 2007
- Glicemia plasmatica a digiuno maggiore o uguale a 126 mg/dL, oppure
- Glicemia plasmatica a 2 ore maggiore o uguale a 200 mg/dL dopo un carico di glucosio orale di 75 grammi (1,75 g/kg) o
- Sintomi diabetici con una glicemia plasmatica casuale maggiore o uguale a 200 mg/dl
- Insulina a digiuno superiore a 30 micro unità/ml.
Ipertrigliceridemia a digiuno superiore a 200 mg/dL o trigliceridi elevati postprandialmente superiori a 500 mg/dL quando il digiuno non è clinicamente indicato (ad es. nei neonati)
-Le persone con ridotta capacità decisionale e che potrebbero non essere in grado di fornire il consenso informato possono partecipare a questo studio a discrezione del Principal Investigator.
CRITERI DI ESCLUSIONE:
Donne in gravidanza, donne in età riproduttiva che non utilizzano un metodo efficace di controllo delle nascite e donne che attualmente allattano o allattano entro 6 settimane dal completamento dell'allattamento.
Esclusioni per malattie sottostanti che possono aumentare gli effetti collaterali o ostacolare la raccolta di dati oggettivi:
- Malattia epatica infettiva nota
- Infezione da HIV nota
- Abuso attuale di alcol o sostanze
- Disturbo psichiatrico che impedisce la competenza o la compliance
- Tubercolosi attiva
- Uso di farmaci anoressiogenici
- Altre condizioni che, secondo il parere dei ricercatori clinici, ostacolerebbero il completamento dello studio
- Soggetti con nota ipersensibilità alle proteine derivate da E. Coli.
- Soggetti con lipodistrofia acquisita e un'anomalia ematologica come neutropenia e/o linfoadenopatia
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Metreleptina
iniezioni sottocutanee di metreleptina in una o due dosi giornaliere comprese tra 0,06 e 0,24 mg/kg al giorno.
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Trattamento farmacologico
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Percentuale di emoglobina glicosilata al basale, a 6 mesi e a 12 mesi in trattamento con metreleptin
Lasso di tempo: Basale, 6 mesi, 12 mesi
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Percentuale di emoglobina glicosilata al basale, 6 mesi e 12 mesi in trattamento con metreleptina
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Basale, 6 mesi, 12 mesi
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Trigliceridi al basale, 6 mesi e 12 mesi di trattamento con metreleptina
Lasso di tempo: Basale, 6 mesi, 12 mesi
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Basale, 6 mesi, 12 mesi
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Collaboratori e investigatori
Investigatori
- Investigatore principale: Phillip Gorden, M.D., National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK)
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Sekizkardes H, Cochran E, Malandrino N, Garg A, Brown RJ. Efficacy of Metreleptin Treatment in Familial Partial Lipodystrophy Due to PPARG vs LMNA Pathogenic Variants. J Clin Endocrinol Metab. 2019 Aug 1;104(8):3068-3076. doi: 10.1210/jc.2018-02787.
- Brown RJ, Meehan CA, Cochran E, Rother KI, Kleiner DE, Walter M, Gorden P. Effects of Metreleptin in Pediatric Patients With Lipodystrophy. J Clin Endocrinol Metab. 2017 May 1;102(5):1511-1519. doi: 10.1210/jc.2016-3628.
- Meral R, Malandrino N, Walter M, Neidert AH, Muniyappa R, Oral EA, Brown RJ. Endogenous Leptin Concentrations Poorly Predict Metreleptin Response in Patients With Partial Lipodystrophy. J Clin Endocrinol Metab. 2022 Mar 24;107(4):e1739-e1751. doi: 10.1210/clinem/dgab760.
- Kassai A, Muniyappa R, Levenson AE, Walter MF, Abel BS, Ring M, Taylor SI, Biddinger SB, Skarulis MC, Gorden P, Brown RJ. Effect of Leptin Administration on Circulating Apolipoprotein CIII levels in Patients With Lipodystrophy. J Clin Endocrinol Metab. 2016 Apr;101(4):1790-7. doi: 10.1210/jc.2015-3891. Epub 2016 Feb 22.
- Burant CF, Sreenan S, Hirano K, Tai TA, Lohmiller J, Lukens J, Davidson NO, Ross S, Graves RA. Troglitazone action is independent of adipose tissue. J Clin Invest. 1997 Dec 1;100(11):2900-8. doi: 10.1172/JCI119839.
- Moitra J, Mason MM, Olive M, Krylov D, Gavrilova O, Marcus-Samuels B, Feigenbaum L, Lee E, Aoyama T, Eckhaus M, Reitman ML, Vinson C. Life without white fat: a transgenic mouse. Genes Dev. 1998 Oct 15;12(20):3168-81. doi: 10.1101/gad.12.20.3168.
- Nguyen ML, Sachdev V, Burklow TR, Li W, Startzell M, Auh S, Brown RJ. Leptin Attenuates Cardiac Hypertrophy in Patients With Generalized Lipodystrophy. J Clin Endocrinol Metab. 2021 Oct 21;106(11):e4327-e4339. doi: 10.1210/clinem/dgab499.
- Chan JL, Koda J, Heilig JS, Cochran EK, Gorden P, Oral EA, Brown RJ. Immunogenicity associated with metreleptin treatment in patients with obesity or lipodystrophy. Clin Endocrinol (Oxf). 2016 Jul;85(1):137-49. doi: 10.1111/cen.12980. Epub 2016 Feb 2.
- Cao H, Hegele RA. Nuclear lamin A/C R482Q mutation in canadian kindreds with Dunnigan-type familial partial lipodystrophy. Hum Mol Genet. 2000 Jan 1;9(1):109-12. doi: 10.1093/hmg/9.1.109.
- Diker-Cohen T, Cochran E, Gorden P, Brown RJ. Partial and generalized lipodystrophy: comparison of baseline characteristics and response to metreleptin. J Clin Endocrinol Metab. 2015 May;100(5):1802-10. doi: 10.1210/jc.2014-4491. Epub 2015 Mar 3.
- Christensen JD, Lungu AO, Cochran E, Collins MT, Gafni RI, Reynolds JC, Rother KI, Gorden P, Brown RJ. Bone mineral content in patients with congenital generalized lipodystrophy is unaffected by metreleptin replacement therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2014 Aug;99(8):E1493-500. doi: 10.1210/jc.2014-1353. Epub 2014 Jul 29.
- Joseph J, Shamburek RD, Cochran EK, Gorden P, Brown RJ. Lipid regulation in lipodystrophy versus the obesity-associated metabolic syndrome: the dissociation of HDL-C and triglycerides. J Clin Endocrinol Metab. 2014 Sep;99(9):E1676-80. doi: 10.1210/jc.2014-1878. Epub 2014 Jun 13.
- Kamran F, Rother KI, Cochran E, Safar Zadeh E, Gorden P, Brown RJ. Consequences of stopping and restarting leptin in an adolescent with lipodystrophy. Horm Res Paediatr. 2012;78(5-6):320-5. doi: 10.1159/000341398. Epub 2012 Sep 4.
- Chan JL, Lutz K, Cochran E, Huang W, Peters Y, Weyer C, Gorden P. Clinical effects of long-term metreleptin treatment in patients with lipodystrophy. Endocr Pract. 2011 Nov-Dec;17(6):922-32. doi: 10.4158/EP11229.OR.
- Chong AY, Lupsa BC, Cochran EK, Gorden P. Efficacy of leptin therapy in the different forms of human lipodystrophy. Diabetologia. 2010 Jan;53(1):27-35. doi: 10.1007/s00125-009-1502-9. Epub 2009 Sep 2.
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Parole chiave
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- 020022
- 02-DK-0022 (Altro identificatore: National Institutes of Health Clinical Center)
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Prove cliniche su Metreleptina
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