Leptine om lipodystrofie te behandelen

Lipoatrofe diabetes is een syndroom dat wordt gekenmerkt door insulineresistentie in combinatie met een gebrek aan vetweefsel. Patiënten met ernstige lipoatrofie sterven voortijdig, meestal door de complicaties van diabetes of leverziekte. Experimenten met lipoatrofe muizen suggereren dat de insulineresistentie wordt veroorzaakt door het ontbreken van vetweefsel. Vetweefsel produceert normaal gesproken leptine, een hormoon dat de werking van insuline verhoogt. De afgelopen veertien jaar hebben we onderzocht in hoeverre leptinedeficiëntie diabetes veroorzaakt bij lipoatrofe patiënten. In feite hebben we in onze eerste studie bijna 60% verbetering gezien van nuchtere glucose-, triglyceriden- en vrije vetzuren-niveaus en ongeveer 2% daadwerkelijke dalingen ten opzichte van baseline HbA1c-niveaus met 4 maanden leptinevervangingstherapie. Deze respons houdt aan, aangezien we patiënten blijven volgen die nu al veertien jaar leptine-vervangingstherapie krijgen.

Dit is een open-label onderzoek. De studie bewaakt de veiligheid en werkzaamheid van vervanging van recombinant methionyl humaan leptine (A-100) bij kinderen en volwassenen. We kijken naar de langetermijneffecten van leptinevervanging op verlengde therapie. In dit vervangingsprotocol voor de lange termijn monitoren we de metabole controle (bijv. glucose-, insuline- en triglyceridenspiegels) als primaire uitkomstmaten. Aanvullend onderzoek zal het effect van Metreleptine op andere hormonale assen, groei en ontwikkeling en op leverpathologie evalueren.

We blijven de werkzaamheid evalueren in een bredere leptine-deficiënte populatie van patiënten met lipodystrofie. De huidige inclusiecriteria bij patiënten ouder dan of gelijk aan 5 jaar omvatten vrouwelijke patiënten met leptinespiegels < 12 ng/ml en mannelijke patiënten met leptinespiegels < 8 ng/ml. We blijven patiënten zoeken die aan deze criteria voldoen. Bij kinderen van 6 maanden tot 5 jaar hanteren we een leptine-grenswaarde van 6 ng/ml voor beide geslachten.

Patiënten ouder dan of gelijk aan 5 jaar zullen gedurende het eerste jaar van de behandeling om de 6 maanden worden geëvalueerd. Als er na 6 maanden therapie geen verbetering wordt waargenomen, kan de studiemedicatie worden verhoogd tot 150% van de voorspelde dosis (0,09 mg/kg/dag voor mannen en meisjes jonger dan 10 jaar/0,12 mg/kg/dag voor vrouwen van 10 jaar en ouder) vanaf 6 maanden tot 1 jaar therapie. Als er geen verbetering wordt waargenomen na verhoging tot 150% van de voorspelde dosis, wordt de studiemedicatie stopgezet. Als de patiënt verbeteringen vertoont in zijn/haar metabole parameters terwijl hij/zij leptine gebruikt, zal de patiënt worden uitgenodigd om de studiemedicatie voort te zetten. De onderzoekers zullen ernaar streven dat alle patiënten die reageren op leptine hun metabole parameters binnen het normale bereik brengen. De maximale dosis leptine die zal worden gegeven is 0,24 mg/kg/dag voor vrouwen van 10 jaar en ouder, en 0,12 mg/kg/dag voor mannen en vrouwen jonger dan 10 jaar. Na het eerste jaar van de behandeling wordt de patiënt elke 6 maanden geëvalueerd gedurende het tweede jaar van de behandeling, waarna de onderzoeksperiode eindigt. Na twee jaar behandeling zal verlenging van de behandelingsperiode op jaarbasis de beslissing zijn van de patiënt, de hoofdonderzoeker en Bristol-Myers Squibb (BMS)/AstraZeneca Pharmaceuticals (AZ). Leptine wordt geleverd door BMS/AZ en is momenteel alleen beschikbaar via onderzoeksstudies. Noch de NIH, noch BMS/AZ kunnen garanderen dat leptine voor onbepaalde tijd en/of na afloop van de studie beschikbaar zal zijn. Leptine is echter onlangs op 25 februari 2014 door de FDA goedgekeurd voor gebruik bij patiënten met gegeneraliseerde lipodystrofie.

Alle doorverwijzingen van patiënten voor acceptatie in het protocol worden geïnitieerd door de arts/zorgverlener.