Pilottitutkimus galantamiini HBr:n turvallisuuden ja siedettävyyden selvittämiseksi Pick Complexin/Frontotemporaalisen dementian hoidossa

Pick Complex (PC) ja Frontotemporaalinen dementia (FTD) ovat ryhmä hermostoa rappeuttavia dementioita, joille alun perin oli tunnusomaista frontotemporaalinen lobaratrofia ja joilla on päällekkäisiä kliinisiä esityksiä ja patologisia löydöksiä. Vaikka Pick-kompleksin/Frontotemporaalisen dementian patogeneesi on edelleen tuntematon ja hermovälittäjäaineiden muutoksia Pick-kompleksissa/Frontotemporaalisessa dementiassa ei ole kuvattu hyvin, on näyttöä vähentyneestä kolinergisten reseptoreiden sitoutumisesta useilla aivokuoren alueilla ja vähentyneestä serotoniinin sitoutumisesta hypotalamuksessa, etukuoressa, ja ajallinen aivokuori. Galantamiini on palautuva koliiniesteraasin estäjä. Viimeaikaiset tutkimukset osoittavat, että galantamiini on myös allosteerinen modulaattori nikotiinikolinergisten reseptorien kohdissa. Tämä nikotiinimodulaatio ei näytä ainoastaan ​​tehostavan vastetta asetyylikoliinin sitoutumiseen, vaan myös moduloivan useiden muiden välittäjäaineiden, mukaan lukien serotoniinin, vapautumista. Tässä pilottitutkimuksessa tutkitaan galantamiinin 8 mg ja 12 mg kahdesti vuorokaudessa turvallisuutta, siedettävyyttä ja tehoa potilailla, joilla on Pick Complex/Frontotemporaalinen dementia. Tutkimus käsittää 18 viikon avoimen galantamiinihoitovaiheen, jota seuraa 8 viikon satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu vieroitusvaihe. Galantamiinihoidon turvallisuutta ja siedettävyyttä tutkitaan sekä avoimen että satunnaistetun varoajan aikana. 8 viikon satunnaistettua vieroitusaikaa käytetään vahvistamaan galantamiinin vieroitushoidon turvallisuus tässä ryhmässä ja sen vaikutus mahdolliseen oireiden paranemiseen avoimen leima-ajan aikana tehokkuuden merkkinä.

Odotettavissa on, että koehenkilöt, jotka jatkavat galantamiinia vielä kahdeksan viikon ajan, parantavat edelleen tai pysyvät vakaina käyttäytymisensä, kielensä, kognitionsa ja globaalien toimintojensa suhteen, kun taas lumelääkettä saaneiden koehenkilöiden jotkin näitä toimintoja. Tämä lähestymistapa mahdollistaa galantamiinihoidon (haasteen) ja galantamiinivierotuksen (haasteen poistamisen) vaikutusten arvioinnin.

Tässä tutkimuksessa on mukana enintään 40 potilasta, joilla on Pick Complex/Frontotemporaalinen dementia. Koehenkilöt, jotka täyttävät sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit, saavat galantamiinia 4 mg kahdesti päivässä 4 viikon ajan, minkä jälkeen 8 mg kahdesti päivässä 4 viikon ajan. Viikon 8 kohdalla galantamiiniannos säilytetään 8 mg:ssa tai nostetaan 12 mg:aan kahdesti vuorokaudessa siedettävyyden perusteella. 12 viikon lopussa galantamiiniannos pidetään 8 tai 12 mg kahdesti vuorokaudessa tai pienennetään 8 mg:aan kahdesti vuorokaudessa siedettävyyden perusteella. Annos vahvistetaan avoimen hoitojakson jäljellä olevaksi ajaksi. 18 viikon galantamiinihoidon jälkeen koehenkilöt jaetaan satunnaisesti (1:1) jatkamaan galantamiinihoitoa (samalla annoksella) tai lumelääkettä vielä 8 viikon ajan. Koehenkilöihin ja omaishoitajiin otetaan yhteyttä puhelimitse tutkimuksen aikana ja heitä rohkaistaan ​​ottamaan yhteyttä sivustoon milloin tahansa, jos heillä on huolenaiheita. Jos potilaan oireet näyttävät pahenevan huomattavasti ja tutkija toteaa, että potilaan tila on heikentynyt, hän neuvoo koehenkilöä ja hoitajaa tutkimuksen mahdollisesta varhaisesta loppuun saattamisesta (varhainen paeta). Koehenkilöt, jotka valitsevat varhaisen paon, suorittavat lopulliset teho- ja turvallisuusarvioinnit ja lopettavat sitten tutkimuslääkityksen. Kun he ovat suorittaneet tutkimuksen, he aloittavat valitsemansa hoidon neuvoteltuaan lääkärinsä kanssa. Koehenkilöt nähdään arvioitavaksi käynnillä 1 (seulonta), käynnillä 2 (perustaso), käynneillä 3 ja 4 (12 ja 18 viikkoa avoimen galantamiinihoidon aloittamisen jälkeen) ja vierailulla 5 (8 viikkoa kaksoishoidon aloittamisen jälkeen) sokea vieroitusaika tai varhaisessa pakossa) tai ennenaikaisen lopettamisen jälkeen. Tutkittava ja hoitaja palaavat ennalta suunnittelemattomalle käynnille, jos tutkija tarvitsee kliinistä arviointia käyntien välillä.

Kohteen valintakriteerit varmistavat sellaisten koehenkilöiden sisällyttämisen, joilla on kliininen Pick-kompleksi/Frontotemporaalinen dementia, joka on määritetty julkaistuilla konsensuskriteereillä ja jota tukee neuroradiologinen vahvistus. Tutkimukseen valituilla koehenkilöillä on diagnoosi primaarinen progressiivinen afasia tai frontotemporaalinen dementia.

Turvallisuutta ja siedettävyyttä seurataan arvioimalla haittatapahtumia, EKG-tutkimuksia, fyysisiä tutkimuksia, verenpainetta, sykettä, painoa ja laboratoriotutkimuksia. Tehoa oireisiin tutkitaan mittaamalla muutoksia Frontal Behavioral Inventoryssa (FBI), Western Aphasia Batteryn (WAB) afasiaosamäärässä (AQ), Mini Mental State Examinationissa (MMSE) ja Mattis Dementia Rating Scalessa (MDRS). , Frontal Assessment Battery (FAB), Neuropsychiatric Inventory (NPI), Alzheimerin taudin yhteistoiminnallinen päivittäisen elämän tutkimustoiminta (ADCS-ADL) -asteikko, kliinisten globaalien vaikutelmien (CGI) vakavuus- tai muutosasteikot ja analyysin alaasteikot. WAB ja FBI. Myös neurologisten tutkimusten tulosten muutokset dokumentoidaan.

Kuvaavat analyysit suoritetaan, tilastolliseen testaukseen ei ole määritelty hypoteeseja. Turvallisuus- ja tehoarvioinnista tehdään yhteenveto. Turvallisuuden ja tehon muutokset lasketaan galantamiinihoitojakson seulonnasta/perustilanteesta viikkoon 18 (avoin galantamiinihoitojakso) ja viikkoon 26 (koko tutkimus koehenkilöille, jotka on satunnaistettu galantamiiniin 8 viikon varoajan ajaksi). Lume- ja galantamiinihoitoryhmien vertailuissa käytetään turvallisuus- ja tehoparametreiden muutoksia viikoilta 18–26 (kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, satunnaistettu varoaika). Joustavalla annosteluohjelmalla koehenkilöt saavat galantamiinia oraalisina tabletteina enintään 8 tai 12 mg kahdesti päivässä 18 viikon ajan. Koehenkilöt jaetaan sitten satunnaisesti (1:1) kaksoissokkomenetelmällä galantamiiniin samalla annoksella tai lumelääkkeeseen vielä 8 viikon hoidon ajaksi.