Пилотное исследование по изучению безопасности и переносимости галантамина HBr при лечении комплекса Пика/лобно-височной деменции

Комплекс Пика (PC) и лобно-височная деменция (FTD) представляют собой группу нейродегенеративных деменций, первоначально характеризующихся лобно-височной долевой атрофией, которые имеют перекрывающиеся клинические проявления и патологические признаки. Хотя патогенез комплекса Пика/лобно-височной деменции остается неизвестным, а нейротрансмиттерные изменения при комплексе Пика/лобно-височной деменции недостаточно хорошо охарактеризованы, имеются доказательства снижения связывания холинергических рецепторов в нескольких областях коры и снижения связывания серотонина в гипоталамусе, лобной коре, и височной коры. Галантамин является обратимым ингибитором холинэстеразы. Недавние исследования показывают, что галантамин также является аллостерическим модулятором никотиновых холинергических рецепторов. Эта никотиновая модуляция, по-видимому, не только усиливает реакцию на связывание ацетилхолина, но также модулирует высвобождение нескольких других нейромедиаторов, включая серотонин. В этом пилотном исследовании будут изучены безопасность, переносимость и эффективность лечения галантамином в дозах 8 мг и 12 мг два раза в день у пациентов с комплексом Пика/лобно-височной деменцией. Исследование включает 18-недельную открытую фазу лечения галантамином, за которой следует 8-недельная рандомизированная, двойная слепая, плацебо-контролируемая фаза отмены. Безопасность и переносимость терапии галантамином будут изучаться как в открытом, так и в периоде рандомизированной отмены. 8-недельный рандомизированный период отмены будет использоваться для подтверждения безопасности отмены галантамина в этой группе субъектов и его влияния на возможное улучшение симптомов, достигнутое в течение открытого периода, в качестве маркера эффективности.

Ожидается, что субъекты, которые продолжают принимать галантамин в течение дополнительных 8 недель, продолжат улучшаться или останутся стабильными в отношении их поведения, языка, познания и общих функций, тогда как субъекты, которым назначено плацебо, продемонстрируют снижение некоторых из них. эти функции. Такой подход позволит оценить эффекты лечения галантамином (провокация) и отмены галантамина (отмена провокации).

В этом исследовании примут участие не более 40 человек с комплексом Пика/лобно-височной деменцией. Субъекты, отвечающие критериям включения и исключения, будут получать галантамин по 4 мг два раза в день в течение 4 недель, а затем по 8 мг два раза в день в течение 4 недель. Через 8 недель доза галантамина будет сохранена на уровне 8 мг или увеличена до 12 мг два раза в день в зависимости от переносимости. В конце 12 недель доза галантамина будет сохранена на уровне 8 или 12 мг два раза в день или уменьшена до 8 мг два раза в день в зависимости от переносимости. Доза будет фиксированной на оставшийся период открытого лечения. После 18 недель лечения галантамином субъекты будут случайным образом распределены (1:1) для продолжения лечения галантамином (в той же дозе) или плацебо в течение дополнительных 8 недель. С субъектами и опекунами свяжутся по телефону во время исследования, и им будет предложено связаться с центром в любое время, если у них возникнут проблемы. Если симптомы субъекта значительно ухудшаются, и исследователь определяет, что состояние субъекта ухудшилось, он сообщает субъекту и лицу, осуществляющему уход, о возможном досрочном завершении исследования (ранний побег). Субъекты, выбравшие досрочное побег, завершат окончательную оценку эффективности и безопасности, а затем прекратят прием исследуемого препарата. После завершения исследования они начнут лечение по своему выбору после консультации со своим врачом. Субъектов будут осматривать для оценки при посещении 1 (скрининг), посещении 2 (исходный уровень), посещениях 3 и 4 (через 12 и 18 недель после начала открытого лечения галантамином) и посещении 5 (8 недель после начала двойного лечения). период слепой отмены или при раннем побеге) или при преждевременном прекращении. Субъект и опекун вернутся для незапланированного посещения, если, по мнению исследователя, субъекту требуется клиническая оценка между посещениями.

Критерии отбора субъектов обеспечат включение субъектов с клиническим диагнозом комплекса Пика/лобно-височной деменции, установленным согласно опубликованным согласованным критериям и подтвержденным нейрорадиологическим подтверждением. Субъекты, отобранные для исследования, будут иметь диагноз первичной прогрессирующей афазии или лобно-височной деменции.

Безопасность и переносимость будут контролироваться путем оценки нежелательных явлений, электрокардиограмм, физического осмотра, артериального давления, частоты сердечных сокращений, массы тела и лабораторных тестов. Эффективность в отношении симптомов будет изучаться путем измерения изменений в лобной поведенческой инвентаризации (FBI), коэффициенте афазии (AQ) батареи Западной афазии (WAB), кратком исследовании психического состояния (MMSE), рейтинговой шкале деменции Мэттиса (MDRS). , Батарея лобных оценок (FAB), Нейропсихиатрическая инвентаризация (NPI), Шкала совместной активности повседневной жизни при болезни Альцгеймера (ADCS-ADL), Шкалы серьезности или изменений клинических общих впечатлений (CGI) и подшкалы ВАБ и ФБР. Также документируются изменения в результатах неврологических обследований.

Будет проведен описательный анализ, гипотезы для статистической проверки не указываются. Оценки безопасности и эффективности будут обобщены. Изменения безопасности и эффективности будут рассчитываться от скрининга/исходного уровня периода лечения галантамином до 18-й недели (открытый период лечения галантамином) и 26-й недели (все исследование для субъектов, рандомизированных для приема галантамина на 8-недельный период отмены). При сравнении групп лечения плацебо и галантамином будут использоваться изменения параметров безопасности и эффективности с 18-й по 26-ю недели (двойной слепой, плацебо-контролируемый, рандомизированный период отмены). Используя гибкий режим дозирования, субъекты будут получать галантамин в виде пероральных таблеток до 8 или 12 мг два раза в день в течение 18 недель. Затем субъектам случайным образом (1:1) двойным слепым методом назначают галантамин в той же дозе или плацебо на дополнительные 8 недель лечения.