Une étude pilote pour explorer l'innocuité et la tolérabilité de la galantamine HBr dans le traitement de la démence complexe de Pick/frontotemporale

Le complexe de Pick (PC) et la démence frontotemporale (FTD) sont un groupe de démences neurodégénératives, initialement caractérisées par une atrophie lobaire frontotemporale, dont les présentations cliniques et les résultats pathologiques se chevauchent. Bien que la pathogénie du complexe de Pick/démence frontotemporale reste inconnue et que les modifications des neurotransmetteurs dans le complexe de Pick/démence frontotemporale ne soient pas bien caractérisées, il existe des preuves d'une diminution de la liaison des récepteurs cholinergiques dans plusieurs régions corticales et d'une diminution de la liaison de la sérotonine dans l'hypothalamus, le cortex frontal, et le cortex temporal. La galantamine est un inhibiteur réversible de la cholinestérase. Des études récentes indiquent que la galantamine est également un modulateur allostérique au niveau des sites récepteurs cholinergiques nicotiniques. Cette modulation nicotinique semble non seulement potentialiser la réponse à la liaison de l'acétylcholine, mais également moduler la libération de plusieurs autres neurotransmetteurs, dont la sérotonine. Cette étude pilote explorera l'innocuité, la tolérabilité et l'efficacité du traitement à la galantamine 8 mg et 12 mg deux fois par jour chez des sujets atteints de complexe de Pick/démence frontotemporale. L'étude comprend une phase de traitement à la galantamine en ouvert de 18 semaines suivie d'une phase de sevrage de 8 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo. L'innocuité et la tolérabilité du traitement à la galantamine seront explorées pendant les périodes d'attente en ouvert et randomisées. La période d'attente randomisée de 8 semaines sera utilisée pour confirmer l'innocuité de l'arrêt de la galantamine dans ce groupe de sujets et son impact sur l'amélioration possible des symptômes obtenue pendant la période en ouvert en tant que marqueur d'efficacité.

On s'attend à ce que les sujets qui restent sous galantamine pendant les 8 semaines supplémentaires continuent à s'améliorer ou restent stables en ce qui concerne leur comportement, leur langage, leur cognition et leur fonction globale, tandis que les sujets qui sont assignés au placebo montreront une diminution de certains de ces fonctions. Cette approche permettra d'évaluer les effets du traitement à la galantamine (challenge) et du sevrage de la galantamine (de-challenge).

Cette étude impliquera un maximum de 40 sujets atteints de démence complexe de Pick/frontotemporale. Les sujets qui répondent aux critères d'inclusion et d'exclusion recevront de la galantamine 4 mg deux fois par jour pendant 4 semaines suivi de 8 mg deux fois par jour pendant 4 semaines. A 8 semaines, la dose de galantamine sera maintenue à 8 mg ou augmentée à 12 mg deux fois par jour en fonction de la tolérance. Au bout de 12 semaines, la dose de galantamine sera maintenue à 8 ou 12 mg deux fois par jour ou réduite à 8 mg deux fois par jour, en fonction de la tolérance. La dose sera fixée pour le reste de la période de traitement en ouvert. Après 18 semaines de traitement à la galantamine, les sujets seront assignés au hasard (1:1) à un traitement continu à la galantamine (à la même dose) ou à un placebo pendant 8 semaines supplémentaires. Les sujets et les soignants seront contactés par téléphone pendant l'étude et encouragés à contacter le site à tout moment s'ils ont des inquiétudes. Si les symptômes du sujet semblent s'aggraver considérablement et que l'investigateur détermine que l'état du sujet s'est détérioré, il informera le sujet et le soignant de l'éventuelle fin précoce de l'étude (évasion précoce). Les sujets choisissant une évasion précoce termineront les évaluations finales d'efficacité et de sécurité, puis interrompront le médicament à l'étude. Une fois l'étude terminée, ils commenceront le traitement de leur choix en consultation avec leur médecin. Les sujets seront vus pour une évaluation lors de la visite 1 (dépistage), de la visite 2 (ligne de base), des visites 3 et 4 (12 et 18 semaines après le début du traitement à la galantamine en ouvert) et de la visite 5 (8 semaines après le début du traitement double délai de sevrage en aveugle ou en cas de sortie précoce) ou en cas d'arrêt prématuré. Le sujet et le soignant reviendront pour une visite imprévue si, de l'avis de l'investigateur, le sujet nécessite une évaluation clinique entre les visites.

Les critères de sélection des sujets garantiront l'inclusion des sujets qui ont un diagnostic clinique de démence complexe de Pick/frontotemporale établi par des critères de consensus publiés et étayés par une confirmation neuroradiologique. Les sujets sélectionnés pour l'étude auront un diagnostic d'aphasie progressive primaire ou de démence frontotemporale.

L'innocuité et la tolérabilité seront surveillées par l'évaluation des événements indésirables, des électrocardiogrammes, des examens physiques, de la tension artérielle, de la fréquence cardiaque, du poids et des tests de laboratoire. L'efficacité sur les symptômes sera explorée en mesurant les changements dans l'inventaire comportemental frontal (FBI), le quotient d'aphasie (AQ) de la batterie d'aphasie occidentale (WAB), le mini examen de l'état mental (MMSE), l'échelle d'évaluation de la démence de Mattis (MDRS) , la Frontal Assessment Battery (FAB), le Neuropsychiatric Inventory (NPI), l'Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activities Scale (ADCS-ADL) Scale, les Clinical Global Impressions (CGI) Scales of Severity or Change, et les sous-échelles du WAB et FBI. Les changements dans les résultats des examens neurologiques seront également documentés.

Les analyses descriptives seront effectuées, aucune hypothèse n'est spécifiée pour les tests statistiques. Les évaluations de l'innocuité et de l'efficacité seront résumées. Les changements d'innocuité et d'efficacité seront calculés à partir du dépistage/de la ligne de base de la période de traitement à la galantamine jusqu'à la semaine 18 (période de traitement à la galantamine en ouvert) et à la semaine 26 (étude complète pour les sujets randomisés à la galantamine pendant la période de sevrage de 8 semaines). Les comparaisons entre les groupes de traitement placebo et galantamine utiliseront les modifications des paramètres d'innocuité et d'efficacité des semaines 18 à 26 (la période d'attente randomisée en double aveugle, contrôlée par placebo). En utilisant un schéma posologique flexible, les sujets recevront de la galantamine sous forme de comprimés oraux jusqu'à 8 ou 12 mg deux fois par jour pendant 18 semaines. Les sujets seront ensuite assignés au hasard (1:1) en double aveugle à la galantamine à la même dose ou au placebo pendant 8 semaines supplémentaires de traitement.