Eine Pilotstudie zur Untersuchung der Sicherheit und Verträglichkeit von Galantamin HBr bei der Behandlung von Pick-Komplex/frontotemporaler Demenz

Pick-Komplex (PC) und Frontotemporale Demenz (FTD) sind eine Gruppe von neurodegenerativen Demenzen, die anfänglich durch eine frontotemporale Lappenatrophie gekennzeichnet sind und sich überschneidende klinische Präsentationen und pathologische Befunde aufweisen. Obwohl die Pathogenese von Pick-Komplex/frontotemporaler Demenz unbekannt bleibt und die Neurotransmitter-Veränderungen bei Pick-Komplex/frontotemporaler Demenz nicht gut charakterisiert sind, gibt es Hinweise auf eine verringerte Bindung cholinerger Rezeptoren in mehreren kortikalen Regionen und eine verringerte Serotonin-Bindung im Hypothalamus, frontalen Kortex, und zeitlicher Kortex. Galantamin ist ein reversibler Cholinesterasehemmer. Jüngste Studien weisen darauf hin, dass Galantamin auch ein allosterischer Modulator an nikotinischen cholinergen Rezeptorstellen ist. Diese Nikotinmodulation scheint nicht nur die Reaktion auf die Acetylcholinbindung zu potenzieren, sondern auch die Freisetzung mehrerer anderer Neurotransmitter, einschließlich Serotonin, zu modulieren. Diese Pilotstudie wird die Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit einer Behandlung mit Galantamin 8 mg und 12 mg zweimal täglich bei Patienten mit Pick-Komplex/frontotemporaler Demenz untersuchen. Die Studie umfasst eine 18-wöchige, unverblindete Galantamin-Behandlungsphase, gefolgt von einer 8-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Entzugsphase. Die Sicherheit und Verträglichkeit der Galantamin-Therapie wird sowohl während der unverblindeten als auch während der randomisierten Wartezeiten untersucht. Die 8-wöchige randomisierte Wartezeit wird verwendet, um die Sicherheit des Galantamin-Entzugs in dieser Patientengruppe und seine Auswirkung auf eine mögliche Symptomverbesserung zu bestätigen, die während der Open-Label-Phase als Marker für die Wirksamkeit erreicht wird.

Es wird erwartet, dass sich Probanden, die für die zusätzlichen 8 Wochen auf Galantamin bleiben, in Bezug auf ihr Verhalten, ihre Sprache, ihre Kognition und ihre globale Funktion weiter verbessern oder stabil bleiben, während Probanden, denen ein Placebo verabreicht wurde, in einigen davon eine Verschlechterung zeigen werden diese Funktionen. Dieser Ansatz ermöglicht eine Bewertung der Wirkungen einer Galantaminbehandlung (Challenge) und eines Galantaminentzugs (De-Challenge).

An dieser Studie werden maximal 40 Probanden mit Pick-Komplex/frontotemporaler Demenz teilnehmen. Probanden, die die Ein- und Ausschlusskriterien erfüllen, erhalten Galantamin 4 mg zweimal täglich für 4 Wochen, gefolgt von 8 mg zweimal täglich für 4 Wochen. Nach 8 Wochen wird die Galantamin-Dosis je nach Verträglichkeit bei 8 mg gehalten oder auf 12 mg zweimal täglich erhöht. Am Ende der 12 Wochen wird die Dosis von Galantamin je nach Verträglichkeit bei 8 oder 12 mg zweimal täglich beibehalten oder auf 8 mg zweimal täglich reduziert. Die Dosis wird für den Rest des Open-Label-Behandlungszeitraums festgelegt. Nach einer 18-wöchigen Behandlung mit Galantamin werden die Probanden nach dem Zufallsprinzip (1:1) einer Fortsetzung der Behandlung mit Galantamin (in derselben Dosis) oder Placebo für weitere 8 Wochen zugeteilt. Probanden und Betreuer werden während der Studie telefonisch kontaktiert und ermutigt, sich jederzeit an den Standort zu wenden, wenn sie Bedenken haben. Wenn die Symptome des Probanden sich wesentlich zu verschlechtern scheinen und der Prüfer feststellt, dass sich der Proband verschlechtert hat, wird er den Probanden und die Betreuungsperson über einen möglichen vorzeitigen Abschluss der Studie (früher Ausbruch) informieren. Probanden, die sich für ein vorzeitiges Ausscheiden entscheiden, werden abschließende Wirksamkeits- und Sicherheitsbewertungen abschließen und dann die Studienmedikation absetzen. Nach Abschluss der Studie beginnen sie in Absprache mit ihrem Arzt mit der Behandlung ihrer Wahl. Die Probanden werden bei Besuch 1 (Screening), Besuch 2 (Basislinie), Besuch 3 und 4 (12 und 18 Wochen nach Beginn der Open-Label-Galantaminbehandlung) und Besuch 5 (8 Wochen nach Beginn der Doppelbehandlung) zur Beurteilung gesehen Blindentzugsperiode oder bei vorzeitigem Austritt) oder bei vorzeitigem Abbruch. Der Proband und die Pflegekraft werden für einen außerplanmäßigen Besuch zurückkehren, wenn der Proband nach Einschätzung des Prüfarztes zwischen den Besuchen eine klinische Untersuchung benötigt.

Die Auswahlkriterien für Probanden stellen die Aufnahme von Probanden sicher, die eine klinische Diagnose von Pick-Komplex/frontotemporaler Demenz haben, die durch veröffentlichte Konsenskriterien festgestellt und durch neuroradiologische Bestätigung gestützt wird. Die für die Studie ausgewählten Probanden haben eine Diagnose von primär progressiver Aphasie oder frontotemporaler Demenz.

Sicherheit und Verträglichkeit werden durch Bewertung unerwünschter Ereignisse, Elektrokardiogramme, körperliche Untersuchungen, Blutdruck, Herzfrequenz, Gewicht und Labortests überwacht. Die Wirksamkeit bei Symptomen wird untersucht, indem Änderungen im Frontal Behavioral Inventory (FBI), dem Aphasia Quotient (AQ) der Western Aphasia Battery (WAB), der Mini Mental State Examination (MMSE), der Mattis Dementia Rating Scale (MDRS) gemessen werden. , die Frontal Assessment Battery (FAB), das Neuropsychiatric Inventory (NPI), die Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living (ADCS-ADL) Scale, die Clinical Global Impressions (CGI) Scales of Severity or Change und Subscales of the WAB und FBI. Auch Veränderungen in den Ergebnissen neurologischer Untersuchungen werden dokumentiert.

Es werden deskriptive Analysen durchgeführt, es werden keine Hypothesen zur statistischen Prüfung aufgestellt. Sicherheits- und Wirksamkeitsbewertungen werden zusammengefasst. Änderungen der Sicherheit und Wirksamkeit werden vom Screening/Ausgangswert der Galantamin-Behandlungsperiode bis Woche 18 (offene Galantamin-Behandlungsperiode) und Woche 26 (gesamte Studie für Patienten, die während der 8-wöchigen Wartezeit zu Galantamin randomisiert wurden) berechnet. Vergleiche zwischen den Placebo- und Galantamin-Behandlungsgruppen werden die Änderungen der Sicherheits- und Wirksamkeitsparameter von Woche 18 bis 26 (die doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte Wartezeit) verwenden. Unter Verwendung eines flexiblen Dosierungsschemas erhalten die Probanden Galantamin als orale Tabletten mit bis zu 8 oder 12 mg zweimal täglich für 18 Wochen. Die Probanden werden dann nach dem Zufallsprinzip (1:1) doppelblind Galantamin in der gleichen Dosis oder Placebo für weitere 8 Behandlungswochen zugeteilt.