En pilotstudie for å utforske sikkerheten og toleransen til Galantamine HBr i behandling av Pick Complex/Frontotemporal Demens

Pick Complex (PC) og Frontotemporal Demens (FTD) er en gruppe nevrodegenerative demenser, opprinnelig preget av frontotemporal lobar atrofi, som har overlappende kliniske presentasjoner og patologiske funn. Selv om patogenesen til Pick Complex/Frontotemporal Demens fortsatt er ukjent, og nevrotransmitterendringene i Pick Complex/Frontotemporal Demens ikke er godt karakterisert, er det bevis for redusert kolinerg reseptorbinding i flere kortikale regioner og redusert serotoninbinding i hypothalamus, frontal cortex, og temporal cortex. Galantamin er en reversibel kolinesterasehemmer. Nyere studier indikerer at galantamin også er en allosterisk modulator på nikotiniske kolinerge reseptorsteder. Denne nikotinmodulasjonen ser ut til å ikke bare potensere responsen på acetylkolinbinding, men også å modulere frigjøring av flere andre nevrotransmittere, inkludert serotonin. Denne pilotstudien vil utforske sikkerheten og tolerabiliteten og effekten av galantamin 8 mg og 12 mg to ganger daglig behandling hos personer med Pick Complex/Frontotemporal Demens. Studien omfatter en 18 ukers åpen galantaminbehandlingsfase etterfulgt av en 8 ukers, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert abstinensfase. Sikkerheten og tolerabiliteten til galantaminbehandling vil bli undersøkt i både den åpne og randomiserte abstinensperioden. Den randomiserte abstinensperioden på 8 uker vil bli brukt til å bekrefte sikkerheten ved abstinens av galantamin i denne faggruppen og dens innvirkning på mulig symptomforbedring oppnådd i løpet av den åpne perioden som en markør for effekt.

Forventningen er at forsøkspersoner som forblir på galantamin i de ytterligere 8 ukene vil fortsette å forbedre seg eller vil forbli stabile med hensyn til atferd, språk, kognisjon og global funksjon, mens forsøkspersoner som får placebo vil vise en nedgang i noen av disse funksjonene. Denne tilnærmingen vil tillate en vurdering av effekten av galantaminbehandling (utfordring) og galantaminabstinens (de-challenge).

Denne studien vil involvere maksimalt 40 personer med Pick Complex/Frontotemporal Demens. Personer som oppfyller inklusjons- og eksklusjonskriteriene vil få galantamin 4 mg to ganger daglig i 4 uker etterfulgt av 8 mg to ganger daglig i 4 uker. Ved 8 uker vil dosen av galantamin opprettholdes på 8 mg eller økes til 12 mg to ganger daglig basert på toleranse. Ved slutten av 12 uker vil dosen av galantamin opprettholdes på 8 eller 12 mg to ganger daglig eller redusert til 8 mg to ganger daglig, basert på toleranse. Dosen vil være fast for resten av den åpne behandlingsperioden. Etter 18 uker med galantaminbehandling vil forsøkspersoner bli tilfeldig (1:1) til fortsatt behandling med galantamin (i samme dose) eller placebo i ytterligere 8 uker. Forsøkspersoner og omsorgspersoner vil bli kontaktet på telefon under studien og oppfordres til å kontakte nettstedet når som helst hvis de har bekymringer. Hvis forsøkspersonens symptomer ser ut til å bli betydelig forverrede, og etterforskeren fastslår at forsøkspersonen har forverret seg, vil han gi råd til forsøkspersonen og omsorgspersonen om mulig tidlig fullføring av studien (tidlig rømning). Forsøkspersoner som velger tidlig rømning vil fullføre endelige effekt- og sikkerhetsvurderinger, og deretter avbryte studiemedisinering. Når de har fullført studien, vil de begynne behandlingen etter eget valg i samråd med legen sin. Forsøkspersonene vil bli sett for vurdering ved besøk 1 (screening), besøk 2 (grunnlinje), besøk 3 og 4 (12 og 18 uker etter starten av åpen galantaminbehandling), og besøk 5 (8 uker etter starten av dobbelbehandlingen) blind abstinensperiode eller ved tidlig rømning) eller ved for tidlig seponering. Forsøkspersonen og omsorgspersonen vil komme tilbake for et uplanlagt besøk dersom forsøkspersonen etter etterforskerens vurdering krever klinisk vurdering mellom besøkene.

Emnevalgskriterier vil sikre inkludering av forsøkspersoner som har en klinisk diagnose av Pick Complex/Frontotemporal Demens etablert ved publiserte konsensuskriterier og støttet av nevradiologisk bekreftelse. Forsøkspersonene som velges for studien vil ha diagnosen primær progressiv afasi eller frontotemporal demens.

Sikkerhet og tolerabilitet vil bli overvåket ved vurdering av uønskede hendelser, elektrokardiogrammer, fysiske undersøkelser, blodtrykk, hjertefrekvens, vekt og laboratorietester. Effekten på symptomer vil bli undersøkt ved å måle endringer i Frontal Behavioural Inventory (FBI), Aphasia Quotient (AQ) av Western Aphasia Battery (WAB), Mini Mental State Examination (MMSE), Mattis Dementia Rating Scale (MDRS) , Frontal Assessment Battery (FAB), Neuropsychiatric Inventory (NPI), Alzheimers Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living (ADCS-ADL)-skalaen, Clinical Global Impressions (CGI)-skalaer for alvorlighetsgrad eller endring, og underskalaer av WAB og FBI. Endringer i resultatene av nevrologiske undersøkelser vil også bli dokumentert.

De beskrivende analysene vil bli utført, ingen hypoteser er spesifisert for statistisk testing. Sikkerhets- og effektvurderinger vil bli oppsummert. Endringer i sikkerhet og effekt vil bli beregnet fra screening/grunnlinje for galantaminbehandlingsperioden til uke 18 (åpen behandlingsperiode for galantamin) og uke 26 (hele studien for forsøkspersoner randomisert til galantamin i 8 ukers seponeringsperiode). Sammenligninger mellom placebo- og galantaminbehandlingsgruppene vil bruke endringene i sikkerhets- og effektparametere fra uke 18 til 26 (den dobbeltblinde, placebokontrollerte, randomiserte abstinensperioden). Ved å bruke et fleksibelt doseringsregime vil forsøkspersonene få galantamin som orale tabletter opptil 8 eller 12 mg to ganger daglig i 18 uker. Forsøkspersonene vil deretter bli tilfeldig tildelt (1:1) på en dobbeltblind måte til galantamin i samme dose eller til placebo i ytterligere 8 ukers behandling.