Uno studio pilota per esplorare la sicurezza e la tollerabilità della galantamina HBr nel trattamento della demenza pick complex/frontotemporale

Pick Complex (PC) e Frontotemporal Dementia (FTD) sono un gruppo di demenze neurodegenerative, inizialmente caratterizzate da atrofia lobare frontotemporale, che presentano presentazioni cliniche e reperti patologici sovrapposti. Sebbene la patogenesi del Complesso Pick/Demenza Frontotemporale rimanga sconosciuta, e le alterazioni dei neurotrasmettitori nel Complesso Pick/Demenza Frontotemporale non siano ben caratterizzate, ci sono prove di una diminuzione del legame del recettore colinergico in diverse regioni corticali e di un diminuito legame della serotonina nell'ipotalamo, nella corteccia frontale, e corteccia temporale. La galantamina è un inibitore reversibile della colinesterasi. Studi recenti indicano che la galantamina è anche un modulatore allosterico nei siti dei recettori colinergici nicotinici. Questa modulazione nicotinica sembra non solo potenziare la risposta al legame con l'acetilcolina, ma anche modulare il rilascio di molti altri neurotrasmettitori, tra cui la serotonina. Questo studio pilota esplorerà la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia del trattamento con galantamina 8 mg e 12 mg due volte al giorno in soggetti con Pick Complex/Demenza frontotemporale. Lo studio comprende una fase di trattamento con galantamina di 18 settimane, in aperto, seguita da una fase di sospensione di 8 settimane, randomizzata, in doppio cieco, controllata con placebo. La sicurezza e la tollerabilità della terapia con galantamina saranno esplorate durante i periodi di sospensione sia in aperto che randomizzati. Il periodo di sospensione randomizzato di 8 settimane verrà utilizzato per confermare la sicurezza dell'astinenza da galantamina in questo gruppo di soggetti e il suo impatto sul possibile miglioramento dei sintomi ottenuto durante il periodo in aperto come indicatore di efficacia.

L'aspettativa è che i soggetti che rimangono in galantamina per le ulteriori 8 settimane continueranno a migliorare o rimarranno stabili per quanto riguarda il loro comportamento, linguaggio, cognizione e funzione globale, mentre i soggetti che sono assegnati al placebo mostreranno un declino in alcuni dei queste funzioni. Questo approccio consentirà una valutazione degli effetti del trattamento con galantamina (challenge) e dell'astinenza da galantamina (de-challenge).

Questo studio coinvolgerà un massimo di 40 soggetti con Pick Complex/Demenza frontotemporale. I soggetti che soddisfano i criteri di inclusione ed esclusione riceveranno galantamina 4 mg due volte al giorno per 4 settimane seguito da 8 mg due volte al giorno per 4 settimane. A 8 settimane, la dose di galantamina sarà mantenuta a 8 mg o aumentata a 12 mg due volte al giorno in base alla tollerabilità. Al termine delle 12 settimane la dose di galantamina sarà mantenuta a 8 o 12 mg due volte al giorno o ridotta a 8 mg due volte al giorno, in base alla tollerabilità. La dose sarà fissata per il resto del periodo di trattamento in aperto. Dopo 18 settimane di trattamento con galantamina, i soggetti verranno assegnati in modo casuale (1:1) al trattamento continuato con galantamina (alla stessa dose) o placebo per ulteriori 8 settimane. I soggetti e gli operatori sanitari saranno contattati telefonicamente durante lo studio e incoraggiati a contattare il sito in qualsiasi momento in caso di dubbi. Se i sintomi del soggetto sembrano peggiorare sostanzialmente e lo sperimentatore determina che il soggetto è peggiorato, avviserà il soggetto e il caregiver del possibile completamento anticipato dello studio (fuga anticipata). I soggetti che scelgono la fuga anticipata completeranno le valutazioni finali di efficacia e sicurezza, quindi interromperanno il trattamento in studio. Una volta completato lo studio, inizieranno il trattamento di loro scelta in consultazione con il proprio medico. I soggetti saranno visitati per la valutazione alla Visita 1 (screening), alla Visita 2 (basale), alle Visite 3 e 4 (12 e 18 settimane dopo l'inizio del trattamento con galantamina in aperto) e alla Visita 5 (8 settimane dopo l'inizio del doppio periodo di sospensione alla cieca o in caso di fuga anticipata) o in caso di interruzione prematura. Il soggetto e il caregiver torneranno per una visita non programmata se, a giudizio dello sperimentatore, il soggetto richiede una valutazione clinica tra le visite.

I criteri di selezione dei soggetti garantiranno l'inclusione di soggetti con diagnosi clinica di Pick Complex/Demenza frontotemporale stabilita da criteri di consenso pubblicati e supportata da conferma neuroradiologica. I soggetti selezionati per lo studio avranno una diagnosi di afasia primaria progressiva o demenza frontotemporale.

La sicurezza e la tollerabilità saranno monitorate mediante valutazione di eventi avversi, elettrocardiogrammi, esami fisici, pressione sanguigna, frequenza cardiaca, peso e test di laboratorio. L'efficacia sui sintomi sarà esplorata misurando i cambiamenti nel Frontal Behavioral Inventory (FBI), l'Aphasia Quotient (AQ) della Western Aphasia Battery (WAB), il Mini Mental State Examination (MMSE), la Mattis Dementia Rating Scale (MDRS) , la Frontal Assessment Battery (FAB), il Neuropsychiatric Inventory (NPI), la scala Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living (ADCS-ADL), la Clinical Global Impressions (CGI) Scale of Severity or Change e le sottoscale della WAB e FBI. Saranno anche documentate le modifiche nei risultati degli esami neurologici.

Verranno eseguite analisi descrittive, non sono specificate ipotesi per test statistici. Le valutazioni di sicurezza ed efficacia saranno riassunte. Le variazioni di sicurezza ed efficacia saranno calcolate dallo screening/basale del periodo di trattamento con galantamina alla settimana 18 (periodo di trattamento con galantamina in aperto) e alla settimana 26 (intero studio per soggetti randomizzati a galantamina per il periodo di sospensione di 8 settimane). I confronti tra i gruppi di trattamento con placebo e galantamina utilizzeranno i cambiamenti nei parametri di sicurezza ed efficacia dalle settimane 18 a 26 (il periodo di sospensione randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo). Utilizzando un regime di dosaggio flessibile, i soggetti riceveranno galantamina in compresse orali fino a 8 o 12 mg due volte al giorno per 18 settimane. I soggetti verranno quindi assegnati in modo casuale (1:1) in doppio cieco alla galantamina alla stessa dose o al placebo per ulteriori 8 settimane di trattamento.