En pilotstudie för att utforska säkerheten och tolerabiliteten av Galantamine HBr vid behandling av Pick Complex/Frontotemporal Demens

Pick Complex (PC) och Frontotemporal Demens (FTD) är en grupp av neurodegenerativa demenssjukdomar, initialt karakteriserade av frontotemporal lobar atrofi, som har överlappande kliniska presentationer och patologiska fynd. Även om patogenesen av Pick Complex/Frontotemporal Demens förblir okänd, och neurotransmittorförändringarna i Pick Complex/Frontotemporal Demens inte är väl karakteriserade, finns det bevis för minskad kolinerg receptorbindning i flera kortikala regioner och minskad serotoninbindning i hypotalamus, frontal cortex, och temporal cortex. Galantamin är en reversibel kolinesterashämmare. Nyligen genomförda studier indikerar att galantamin också är en allosterisk modulator vid nikotiniska kolinerga receptorställen. Denna nikotinmodulering verkar inte bara potentiera svaret på acetylkolinbindning, utan också modulera frisättningen av flera andra neurotransmittorer, inklusive serotonin. Denna pilotstudie kommer att undersöka säkerheten och tolerabiliteten och effekten av behandling med galantamin 8 mg och 12 mg två gånger dagligen hos patienter med Pick Complex/Frontotemporal Demens. Studien omfattar en 18 veckors, öppen, galantaminbehandlingsfas följt av en 8 veckors, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad abstinensfas. Säkerheten och tolerabiliteten av galantaminterapi kommer att undersökas under både den öppna och randomiserade abstinensperioden. Den randomiserade abstinensperioden på 8 veckor kommer att användas för att bekräfta säkerheten av galantaminabstinens i denna ämnesgrupp och dess inverkan på eventuell symtomförbättring som uppnåtts under den öppna perioden som en markör för effekt.

Förväntningen är att försökspersoner som stannar på galantamin under de ytterligare 8 veckorna kommer att fortsätta att förbättras eller kommer att förbli stabila med avseende på deras beteende, språk, kognition och globala funktion, medan försökspersoner som tilldelas placebo kommer att visa en nedgång i vissa av dessa funktioner. Detta tillvägagångssätt kommer att möjliggöra en bedömning av effekterna av galantaminbehandling (utmaning) och galantaminabstinens (de-challenge).

Denna studie kommer att involvera maximalt 40 personer med Pick Complex/Frontotemporal Demens. Försökspersoner som uppfyller inklusions- och uteslutningskriterierna kommer att få galantamin 4 mg två gånger om dagen i 4 veckor följt av 8 mg två gånger om dagen i 4 veckor. Vid 8 veckor kommer dosen av galantamin att bibehållas på 8 mg eller ökas till 12 mg två gånger dagligen baserat på tolerabilitet. I slutet av 12 veckor kommer dosen av galantamin att bibehållas på 8 eller 12 mg två gånger dagligen eller reduceras till 8 mg två gånger dagligen, baserat på tolerabilitet. Dosen kommer att vara fixerad under resten av den öppna behandlingsperioden. Efter 18 veckors galantaminbehandling kommer försökspersonerna att slumpmässigt tilldelas (1:1) fortsatt behandling med galantamin (i samma dos) eller placebo i ytterligare 8 veckor. Försökspersoner och vårdgivare kommer att kontaktas per telefon under studien och uppmuntras att kontakta platsen när som helst om de har problem. Om patientens symtom verkar förvärras avsevärt och utredaren fastställer att patienten har försämrats, kommer han att ge patienten och vårdgivaren råd om eventuellt tidigt slutförande av studien (tidig flykt). Försökspersoner som väljer tidig flykt kommer att slutföra slutliga effekt- och säkerhetsbedömningar och sedan avbryta studiemedicinering. När de har slutfört studien kommer de att påbörja valfri behandling i samråd med sin läkare. Försökspersoner kommer att ses för bedömning vid besök 1 (screening), besök 2 (baslinje), besök 3 och 4 (12 och 18 veckor efter start av öppen galantaminbehandling) och besök 5 (8 veckor efter start av dubbelbehandlingen) blind karensperiod eller vid tidig flykt) eller vid för tidig utsättning. Försökspersonen och vårdgivaren kommer att återkomma för ett oplanerat besök om, enligt utredarens bedömning, försökspersonen kräver klinisk bedömning mellan besöken.

Val av ämneskriterier kommer att säkerställa inkludering av försökspersoner som har en klinisk diagnos av Pick Complex/Frontotemporal Demens fastställd av publicerade konsensuskriterier och stödd av neuroradiologisk bekräftelse. De försökspersoner som väljs ut för studien kommer att ha diagnosen primär progressiv afasi eller frontotemporal demens.

Säkerhet och tolerabilitet kommer att övervakas genom bedömning av biverkningar, elektrokardiogram, fysiska undersökningar, blodtryck, hjärtfrekvens, vikt och laboratorietester. Effekten på symtom kommer att undersökas genom att mäta förändringar i Frontal Behavioral Inventory (FBI), Afasikvoten (AQ) för Western Aphasia Battery (WAB), Mini Mental State Examination (MMSE), Mattis Dementia Rating Scale (MDRS) , Frontal Assessment Battery (FAB), Neuropsychiatric Inventory (NPI), Alzheimers Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living (ADCS-ADL) Scale, Clinical Global Impressions (CGI) Scales of Severity or Change, och subskalor av WAB och FBI. Förändringar i resultaten av neurologiska undersökningar kommer också att dokumenteras.

De deskriptiva analyserna kommer att utföras, inga hypoteser specificeras för statistisk testning. Säkerhets- och effektivitetsbedömningar kommer att sammanfattas. Säkerhets- och effektförändringar kommer att beräknas från screening/baslinje för galantaminbehandlingsperioden till vecka 18 (öppen galantaminbehandlingsperiod) och vecka 26 (hela studien för försökspersoner randomiserade till galantamin under 8 veckors utsättningsperiod). Jämförelser mellan placebo- och galantaminbehandlingsgrupperna kommer att använda förändringarna i säkerhets- och effektparametrar från vecka 18 till 26 (den dubbelblinda, placebokontrollerade, randomiserade abstinensperioden). Med en flexibel doseringsregim kommer försökspersonerna att få galantamin som orala tabletter upp till 8 eller 12 mg två gånger per dag i 18 veckor. Försökspersonerna kommer sedan att slumpmässigt tilldelas (1:1) på ett dubbelblindt sätt till galantamin i samma dos eller till placebo under ytterligare 8 veckors behandling.