Badanie pilotażowe mające na celu zbadanie bezpieczeństwa i tolerancji galantaminy HBr w leczeniu zespołu Picka / otępienia czołowo-skroniowego

Zespół Picka (PC) i otępienie czołowo-skroniowe (FTD) to grupa otępień neurodegeneracyjnych, początkowo charakteryzujących się zanikiem płata czołowo-skroniowego, które mają nakładające się objawy kliniczne i wyniki patologiczne. Chociaż patogeneza zespołu Picka/otępienia czołowo-skroniowego pozostaje nieznana, a zmiany neuroprzekaźników w zespole Picka/otępieniu czołowo-skroniowym nie są dobrze scharakteryzowane, istnieją dowody na zmniejszone wiązanie receptorów cholinergicznych w kilku obszarach kory i zmniejszone wiązanie serotoniny w podwzgórzu, korze czołowej, i kory skroniowej. Galantamina jest odwracalnym inhibitorem cholinesterazy. Ostatnie badania wskazują, że galantamina jest również allosterycznym modulatorem w nikotynowych receptorach cholinergicznych. Wydaje się, że ta modulacja nikotynowa nie tylko nasila odpowiedź na wiązanie acetylocholiny, ale także moduluje uwalnianie kilku innych neuroprzekaźników, w tym serotoniny. To badanie pilotażowe zbada bezpieczeństwo, tolerancję i skuteczność leczenia galantaminy w dawce 8 mg i 12 mg dwa razy dziennie u pacjentów z zespołem Picka/otępieniem czołowo-skroniowym. Badanie obejmuje 18-tygodniową, otwartą fazę leczenia galantaminą, po której następuje 8-tygodniowa, randomizowana, podwójnie ślepa, kontrolowana placebo faza odstawienia. Bezpieczeństwo i tolerancja terapii galantaminą zostaną zbadane zarówno podczas otwartego, jak i randomizowanego okresu karencji. 8-tygodniowy randomizowany okres karencji zostanie wykorzystany do potwierdzenia bezpieczeństwa odstawienia galantaminy w tej grupie pacjentów i jej wpływu na możliwą poprawę objawów osiągniętą w okresie otwartej próby jako wskaźnika skuteczności.

Oczekuje się, że osoby, które pozostaną na galantaminie przez dodatkowe 8 tygodni, będą nadal poprawiać lub pozostaną stabilne w odniesieniu do ich zachowania, języka, funkcji poznawczych i ogólnych funkcji, podczas gdy osoby, którym przydzielono placebo, wykażą spadek niektórych z te funkcje. Takie podejście pozwoli na ocenę efektów leczenia galantaminą (prowokacja) i odstawienia galantaminy (de-prowokacja).

Badanie to obejmie maksymalnie 40 osób z zespołem Picka/otępieniem czołowo-skroniowym. Pacjenci, którzy spełniają kryteria włączenia i wyłączenia, będą otrzymywać galantaminę 4 mg dwa razy dziennie przez 4 tygodnie, a następnie 8 mg dwa razy dziennie przez 4 tygodnie. W 8 tygodniu dawka galantaminy zostanie utrzymana na poziomie 8 mg lub zwiększona do 12 mg dwa razy dziennie w zależności od tolerancji. Pod koniec 12 tygodnia dawka galantaminy zostanie utrzymana na poziomie 8 lub 12 mg dwa razy dziennie lub zmniejszona do 8 mg dwa razy dziennie, w zależności od tolerancji. Dawka zostanie ustalona na pozostałą część otwartego okresu leczenia. Po 18 tygodniach leczenia galantaminą, pacjenci zostaną losowo przydzieleni (1:1) do kontynuacji leczenia galantaminą (w tej samej dawce) lub placebo przez dodatkowe 8 tygodni. Pacjenci i opiekunowie będą kontaktowani telefonicznie podczas badania i zachęcani do kontaktu z ośrodkiem w dowolnym momencie, jeśli będą mieli wątpliwości. Jeżeli objawy pacjenta wydają się znacznie pogarszać, a badacz stwierdzi, że stan pacjenta się pogorszył, poinformuje pacjenta i opiekuna o możliwym wcześniejszym ukończeniu badania (wczesnej ucieczce). Osoby, które zdecydują się na wczesną ucieczkę, przeprowadzą ostateczną ocenę skuteczności i bezpieczeństwa, a następnie przerwą przyjmowanie badanego leku. Po zakończeniu badania rozpoczną wybrane przez siebie leczenie w porozumieniu z lekarzem. Pacjenci zostaną poddani ocenie podczas Wizyty 1 (badanie przesiewowe), Wizyty 2 (poziom wyjściowy), Wizyty 3 i 4 (12 i 18 tygodni po rozpoczęciu otwartego leczenia galantaminą) oraz Wizyty 5 (8 tygodni po rozpoczęciu podwójnego ślepy okres karencji lub wczesna ucieczka) lub po przedwczesnym odstawieniu. Pacjent i opiekun wrócą na niezaplanowaną wizytę, jeśli w ocenie badacza pacjent wymaga oceny klinicznej między wizytami.

Kryteria wyboru pacjentów zapewnią włączenie pacjentów, u których kliniczna diagnoza zespołu Picka/otępienia czołowo-skroniowego ustalona na podstawie opublikowanych kryteriów konsensusu i poparta potwierdzeniem neuroradiologicznym. Osoby wybrane do badania będą miały rozpoznaną pierwotnie postępującą afazję lub otępienie czołowo-skroniowe.

Bezpieczeństwo i tolerancja będą monitorowane poprzez ocenę zdarzeń niepożądanych, elektrokardiogramy, badania fizykalne, ciśnienie krwi, tętno, wagę i testy laboratoryjne. Skuteczność w przypadku objawów zostanie zbadana poprzez pomiar zmian w kwestionariuszu Frontal Behavioural Inventory (FBI), ilorazu afazji (AQ) baterii Western Aphasia (WAB), Mini Mental State Examination (MMSE), Mattis Dementia Rating Scale (MDRS) , Frontal Assessment Battery (FAB), Inwentarz Neuropsychiatryczny (NPI), Skala Cooperative Study-Activity of Daily Living (ADCS-ADL) w chorobie Alzheimera, Skale Nasilenia lub Zmiany Globalnych Wrażeń Klinicznych (CGI) oraz podskale WAB i FBI. Dokumentowane będą również zmiany w wynikach badań neurologicznych.

Przeprowadzone zostaną analizy opisowe, nie stawia się hipotez do testów statystycznych. Oceny bezpieczeństwa i skuteczności zostaną podsumowane. Zmiany w bezpieczeństwie i skuteczności zostaną obliczone od badania przesiewowego/poziomu wyjściowego okresu leczenia galantaminą do 18. tygodnia (okres leczenia galantaminą metodą otwartej próby) i 26. tygodnia (całe badanie dla pacjentów losowo przydzielonych do grupy otrzymującej galantaminę w 8-tygodniowym okresie karencji). Porównania pomiędzy grupami leczonymi placebo i galantaminą będą wykorzystywać zmiany parametrów bezpieczeństwa i skuteczności od 18 do 26 tygodni (podwójnie ślepy, kontrolowany placebo, randomizowany okres karencji). Stosując elastyczny schemat dawkowania, pacjenci będą otrzymywać galantaminę w postaci tabletek doustnych w dawce do 8 lub 12 mg dwa razy dziennie przez 18 tygodni. Osobnicy zostaną następnie losowo przydzieleni (1:1) w sposób podwójnie ślepy do galantaminy w tej samej dawce lub do placebo na dodatkowe 8 tygodni leczenia.