En pilotundersøgelse for at udforske sikkerheden og tolerabiliteten af ​​Galantamin HBr i behandlingen af ​​Pick Complex/Frontotemporal Demens

Pick Complex (PC) og Frontotemporal Demens (FTD) er en gruppe af neurodegenerative demens, oprindeligt karakteriseret ved frontotemporal lobar atrofi, som har overlappende kliniske præsentationer og patologiske fund. Selvom patogenesen af ​​Pick Complex/Frontotemporal Demens forbliver ukendt, og neurotransmitterændringerne i Pick Complex/Frontotemporal Demens ikke er velkarakteriseret, er der evidens for nedsat kolinerg receptorbinding i flere kortikale regioner og nedsat serotoninbinding i hypothalamus, frontal cortex, og temporal cortex. Galantamin er en reversibel kolinesterasehæmmer. Nylige undersøgelser viser, at galantamin også er en allosterisk modulator på nikotiniske cholinerge receptorsteder. Denne nikotinmodulation ser ud til ikke kun at forstærke responsen på acetylcholinbinding, men også at modulere frigivelsen af ​​adskillige andre neurotransmittere, herunder serotonin. Dette pilotstudie vil udforske sikkerheden og tolerabiliteten og effektiviteten af ​​galantamin 8 mg og 12 mg to gange daglig behandling hos personer med Pick Complex/Frontotemporal Demens. Studiet omfatter en 18 ugers åben galantaminbehandlingsfase efterfulgt af en 8 ugers, randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret abstinensfase. Sikkerheden og tolerabiliteten af ​​galantaminbehandling vil blive udforsket i både den åbne og randomiserede tilbageholdelsesperiode. Den randomiserede tilbageholdelsesperiode på 8 uger vil blive brugt til at bekræfte sikkerheden af ​​galantaminabstinenser i denne faggruppe og dens indvirkning på mulig symptomforbedring opnået i løbet af den åbne periode som en markør for effekt.

Forventningen er, at forsøgspersoner, der forbliver på galantamin i de yderligere 8 uger, vil fortsætte med at forbedre sig eller vil forblive stabile med hensyn til deres adfærd, sprog, kognition og globale funktion, hvorimod forsøgspersoner, der får placebo, vil vise et fald i nogle af disse funktioner. Denne tilgang vil tillade en vurdering af virkningerne af galantaminbehandling (udfordring) og galantaminabstinens (de-challenge).

Denne undersøgelse vil omfatte maksimalt 40 forsøgspersoner med Pick Complex/Frontotemporal Demens. Forsøgspersoner, der opfylder inklusions- og eksklusionskriterierne, vil modtage galantamin 4 mg to gange dagligt i 4 uger efterfulgt af 8 mg to gange dagligt i 4 uger. Efter 8 uger vil dosis af galantamin blive fastholdt på 8 mg eller øget til 12 mg to gange dagligt baseret på tolerabilitet. I slutningen af ​​12 uger vil dosis af galantamin blive fastholdt på 8 eller 12 mg to gange dagligt eller reduceret til 8 mg to gange dagligt, baseret på tolerabilitet. Dosis vil blive fastsat i resten af ​​den åbne behandlingsperiode. Efter 18 ugers galantaminbehandling vil forsøgspersoner blive tilfældigt (1:1) til fortsat behandling med galantamin (i samme dosis) eller placebo i yderligere 8 uger. Forsøgspersoner og pårørende vil blive kontaktet telefonisk under undersøgelsen og opfordres til at kontakte stedet til enhver tid, hvis de har bekymringer. Hvis forsøgspersonens symptomer ser ud til at blive væsentligt forværrede, og investigator fastslår, at forsøgspersonen er blevet forværret, vil han rådgive forsøgspersonen og pårørende om mulig tidlig afslutning af undersøgelsen (tidlig flugt). Forsøgspersoner, der vælger tidlig flugt, vil fuldføre den endelige effekt- og sikkerhedsvurdering og derefter afbryde undersøgelsesmedicin. Når de har gennemført undersøgelsen, vil de påbegynde behandlingen efter eget valg i samråd med deres læge. Forsøgspersoner vil blive set til vurdering ved besøg 1 (screening), besøg 2 (baseline), besøg 3 og 4 (12 og 18 uger efter starten af ​​åben galantaminbehandling) og besøg 5 (8 uger efter start af dobbeltbehandlingen) blind tilbageholdelsestid eller ved tidlig flugt) eller ved for tidlig seponering. Forsøgspersonen og pårørende vil vende tilbage til et uplanlagt besøg, hvis forsøgspersonen efter investigators vurdering kræver klinisk vurdering mellem besøgene.

Emneudvælgelseskriterier vil sikre inklusion af forsøgspersoner, der har en klinisk diagnose af Pick Complex/Frontotemporal Demens etableret ved offentliggjorte konsensuskriterier og understøttet af neuroradiologisk bekræftelse. De personer, der er udvalgt til undersøgelsen, vil have en diagnose af primær progressiv afasi eller frontotemporal demens.

Sikkerhed og tolerabilitet vil blive overvåget ved vurdering af uønskede hændelser, elektrokardiogrammer, fysiske undersøgelser, blodtryk, hjertefrekvens, vægt og laboratorietests. Effekten af ​​symptomer vil blive undersøgt ved at måle ændringer i Frontal Behavioural Inventory (FBI), Afasikvotienten (AQ) af Western Aphasia Battery (WAB), Mini Mental State Examination (MMSE), Mattis Dementia Rating Scale (MDRS) , Frontal Assessment Battery (FAB), Neuropsychiatric Inventory (NPI), Alzheimers Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living (ADCS-ADL)-skalaen, Clinical Global Impressions (CGI)-skalaerne for sværhedsgrad eller forandring og underskalaer af WAB og FBI. Ændringer i resultaterne af neurologiske undersøgelser vil også blive dokumenteret.

De beskrivende analyser vil blive udført, ingen hypoteser er specificeret til statistisk testning. Sikkerheds- og effektivitetsvurderinger vil blive opsummeret. Ændringer i sikkerhed og effekt vil blive beregnet fra screeningen/baseline for galantaminbehandlingsperioden til uge 18 (åben galantaminbehandlingsperiode) og uge 26 (hele undersøgelsen for forsøgspersoner randomiseret til galantamin i den 8 ugers tilbageholdelsesperiode). Sammenligninger mellem placebo- og galantaminbehandlingsgrupperne vil bruge ændringerne i sikkerheds- og effektivitetsparametre fra uge 18 til 26 (den dobbeltblindede, placebokontrollerede, randomiserede tilbageholdelsesperiode). Ved at bruge et fleksibelt doseringsregime vil forsøgspersoner modtage galantamin som orale tabletter op til 8 eller 12 mg to gange dagligt i 18 uger. Forsøgspersoner vil derefter blive tilfældigt tildelt (1:1) på en dobbeltblind måde til galantamin i samme dosis eller placebo i yderligere 8 ugers behandling.