Pilotní studie k prozkoumání bezpečnosti a snášenlivosti galantaminu HBr při léčbě Pick Complex/frontotemporální demence

Pick Complex (PC) a frontotemporální demence (FTD) jsou skupinou neurodegenerativních demencí, zpočátku charakterizovaných frontotemporální lobární atrofií, které mají překrývající se klinické projevy a patologické nálezy. Ačkoli patogeneze Pickova komplexu/frontotemporální demence zůstává neznámá a změny neurotransmiterů u Pickova komplexu/frontotemporální demence nejsou dobře charakterizovány, existují důkazy pro sníženou vazbu cholinergních receptorů v několika kortikálních oblastech a sníženou vazbu serotoninu v hypotalamu, frontálním kortexu, a temporální kůra. Galantamin je reverzibilní inhibitor cholinesterázy. Nedávné studie ukazují, že galantamin je také alosterický modulátor na místech nikotinových cholinergních receptorů. Zdá se, že tato nikotinová modulace nejen zesiluje odpověď na vazbu acetylcholinu, ale také moduluje uvolňování několika dalších neurotransmiterů, včetně serotoninu. Tato pilotní studie bude zkoumat bezpečnost, snášenlivost a účinnost léčby galantaminem v dávce 8 mg a 12 mg dvakrát denně u subjektů s Pickovým komplexem/frontotemporální demencí. Studie zahrnuje 18týdenní, otevřenou fázi léčby galantaminem, po níž následuje 8týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná fáze vysazení. Bezpečnost a snášenlivost léčby galantaminem bude zkoumána během otevřené i randomizované ochranné lhůty. 8týdenní randomizovaná ochranná lhůta bude použita k potvrzení bezpečnosti vysazení galantaminu u této skupiny subjektů a jeho dopadu na možné zlepšení symptomů dosažené během otevřeného období jako marker účinnosti.

Očekává se, že subjekty, které zůstanou na galantaminu dalších 8 týdnů, se budou nadále zlepšovat nebo zůstanou stabilní, pokud jde o jejich chování, jazyk, kognitivní funkce a globální funkce, zatímco subjekty, kterým bylo podáváno placebo, budou vykazovat pokles některých tyto funkce. Tento přístup umožní posouzení účinků léčby galantaminem (challenge) a vysazení galantaminu (de-challenge).

Tato studie bude zahrnovat maximálně 40 subjektů s Pickovou komplexní/frontotemporální demencí. Jedinci, kteří splňují kritéria pro zařazení a vyloučení, budou dostávat galantamin 4 mg dvakrát denně po dobu 4 týdnů a následně 8 mg dvakrát denně po dobu 4 týdnů. Po 8 týdnech bude dávka galantaminu udržována na 8 mg nebo zvýšena na 12 mg dvakrát denně na základě snášenlivosti. Na konci 12. týdne bude dávka galantaminu udržována na 8 nebo 12 mg dvakrát denně nebo snížena na 8 mg dvakrát denně v závislosti na snášenlivosti. Dávka bude pevně stanovena po zbytek období otevřené léčby. Po 18 týdnech léčby galantaminem budou subjekty náhodně rozděleny (1:1) do pokračující léčby galantaminem (ve stejné dávce) nebo placebem po dobu dalších 8 týdnů. Subjekty a pečovatelé budou během studie telefonicky kontaktováni a budou vyzváni, aby kontaktovali místo kdykoli, pokud mají obavy. Pokud se zdá, že symptomy subjektu se podstatně zhoršují a výzkumník určí, že se subjekt zhoršil, informuje subjekt a pečovatele o možném předčasném dokončení studie (předčasný únik). Subjekty, které se rozhodly pro předčasný únik, dokončí konečné hodnocení účinnosti a bezpečnosti a poté přeruší studijní medikaci. Jakmile dokončí studii, zahájí léčbu dle vlastního výběru po konzultaci se svým lékařem. Subjekty budou viděny k posouzení při návštěvě 1 (screening), návštěvě 2 (základní hodnota), návštěvě 3 a 4 (12 a 18 týdnů po zahájení otevřené léčby galantaminem) a návštěvě 5 (8 týdnů po zahájení dvojité léčby). období slepého vysazení nebo při předčasném úniku) nebo po předčasném vysazení. Subjekt a pečovatel se vrátí na neplánovanou návštěvu, pokud podle úsudku zkoušejícího subjekt vyžaduje klinické hodnocení mezi návštěvami.

Kritéria výběru subjektů zajistí zahrnutí subjektů, které mají klinickou diagnózu Pickova komplexu/frontotemporální demence stanovenou na základě publikovaných konsenzuálních kritérií a podpořenou neuroradiologickým potvrzením. Subjekty vybrané pro studii budou mít diagnózu primární progresivní afázie nebo frontotemporální demence.

Bezpečnost a snášenlivost bude sledována hodnocením nežádoucích účinků, elektrokardiogramy, fyzikálními vyšetřeními, krevním tlakem, srdeční frekvencí, hmotností a laboratorními testy. Účinnost na symptomy bude zkoumána měřením změn ve frontálním behaviorálním inventáři (FBI), kvocientu afázie (AQ) baterie západní afázie (WAB), minimálním vyšetření duševního stavu (MMSE), Mattisově stupnici hodnocení demence (MDRS) , Frontal Assessment Battery (FAB), Neuropsychiatric Inventory (NPI), Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living (ADCS-ADL) Scale, Clinical Global Impressions (CGI) Scale of závažnosti or Change a subscales of the WAB a FBI. Zdokumentovány budou i změny ve výsledcích neurologických vyšetření.

Budou provedeny deskriptivní analýzy, nejsou stanoveny žádné hypotézy pro statistické testování. Budou shrnuta hodnocení bezpečnosti a účinnosti. Změny bezpečnosti a účinnosti budou vypočítány ze screeningu/základní hodnoty období léčby galantaminem do týdne 18 (otevřené období léčby galantaminem) a týdne 26 (celá studie pro subjekty randomizované na galantamin po 8týdenní období vysazení). Srovnání mezi skupinami léčenými placebem a galantaminem budou využívat změny v parametrech bezpečnosti a účinnosti od 18. do 26. týdne (dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, randomizované období vysazení). Při použití flexibilního dávkovacího režimu budou subjekty dostávat galantamin jako perorální tablety až do 8 nebo 12 mg dvakrát denně po dobu 18 týdnů. Subjekty pak budou náhodně rozděleny (1:1) dvojitě zaslepeným způsobem ke galantaminu ve stejné dávce nebo k placebu na dalších 8 týdnů léčby.