Un estudio piloto para explorar la seguridad y la tolerabilidad de la galantamina HBr en el tratamiento de la demencia frontotemporal/del complejo Pick

Pick Complex (PC) y Frontotemporal Dementia (FTD) son un grupo de demencias neurodegenerativas, inicialmente caracterizadas por atrofia del lóbulo frontotemporal, que tienen presentaciones clínicas y hallazgos patológicos superpuestos. Aunque la patogenia de la demencia frontotemporal/compleja de Pick sigue sin conocerse, y los cambios en los neurotransmisores en la demencia frontotemporal/compleja de Pick no están bien caracterizados, existe evidencia de una unión disminuida del receptor colinérgico en varias regiones corticales y una unión disminuida de la serotonina en el hipotálamo, la corteza frontal, y corteza temporal. La galantamina es un inhibidor reversible de la colinesterasa. Estudios recientes indican que la galantamina también es un modulador alostérico en los sitios de los receptores colinérgicos nicotínicos. Esta modulación nicotínica parece no solo potenciar la respuesta a la unión de acetilcolina, sino también modular la liberación de varios otros neurotransmisores, incluida la serotonina. Este estudio piloto explorará la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia del tratamiento con galantamina 8 mg y 12 mg dos veces al día en sujetos con Pick Complex/Dementia Frontotemporal. El estudio consta de una fase abierta de tratamiento con galantamina de 18 semanas seguida de una fase de retirada aleatoria, doble ciego y controlada con placebo de 8 semanas. La seguridad y la tolerabilidad de la terapia con galantamina se explorarán durante los períodos de retiro abiertos y aleatorios. El período de retiro aleatorizado de 8 semanas se utilizará para confirmar la seguridad del retiro de galantamina en este grupo de sujetos y su impacto en la posible mejoría de los síntomas lograda durante el período de etiqueta abierta como marcador de eficacia.

La expectativa es que los sujetos que siguen tomando galantamina durante las 8 semanas adicionales seguirán mejorando o se mantendrán estables con respecto a su comportamiento, lenguaje, cognición y función global, mientras que los sujetos a los que se les asignó un placebo mostrarán una disminución en algunos de los estas funciones Este enfoque permitirá una evaluación de los efectos del tratamiento con galantamina (desafío) y la abstinencia de galantamina (desafío).

En este estudio participarán un máximo de 40 sujetos con complejo de Pick/demencia frontotemporal. Los sujetos que cumplan con los criterios de inclusión y exclusión recibirán 4 mg de galantamina dos veces al día durante 4 semanas, seguidos de 8 mg dos veces al día durante 4 semanas. A las 8 semanas, la dosis de galantamina se mantendrá en 8 mg o se aumentará a 12 mg dos veces al día según la tolerabilidad. Al final de las 12 semanas, la dosis de galantamina se mantendrá en 8 o 12 mg dos veces al día o se reducirá a 8 mg dos veces al día, según la tolerabilidad. La dosis se fijará para el resto del período de tratamiento de etiqueta abierta. Después de 18 semanas de tratamiento con galantamina, los sujetos serán asignados al azar (1:1) para continuar el tratamiento con galantamina (a la misma dosis) o placebo durante 8 semanas adicionales. Los sujetos y los cuidadores serán contactados por teléfono durante el estudio y se les alentará a comunicarse con el sitio en cualquier momento si tienen inquietudes. Si los síntomas del sujeto parecen empeorar sustancialmente y el investigador determina que el sujeto se ha deteriorado, informará al sujeto y al cuidador sobre la posible finalización anticipada del estudio (escape anticipado). Los sujetos que elijan el escape temprano completarán las evaluaciones finales de eficacia y seguridad y luego suspenderán la medicación del estudio. Una vez que hayan completado el estudio, comenzarán el tratamiento de su elección en consulta con su médico. Los sujetos serán vistos para evaluación en la Visita 1 (selección), Visita 2 (línea de base), Visitas 3 y 4 (12 y 18 semanas después del inicio del tratamiento abierto con galantamina) y Visita 5 (8 semanas después del inicio del tratamiento doble). período de retiro a ciegas o en el escape temprano) o después de la interrupción prematura. El sujeto y el cuidador regresarán para una visita no programada si, a juicio del investigador, el sujeto requiere evaluación clínica entre visitas.

Los criterios de selección de sujetos garantizarán la inclusión de sujetos que tengan un diagnóstico clínico de Demencia Frontotemporal/Complejo de Pick establecido por criterios de consenso publicados y respaldado por confirmación neurorradiológica. Los sujetos seleccionados para el estudio tendrán un diagnóstico de afasia primaria progresiva o demencia frontotemporal.

La seguridad y la tolerabilidad se monitorearán mediante la evaluación de eventos adversos, electrocardiogramas, exámenes físicos, presión arterial, frecuencia cardíaca, peso y pruebas de laboratorio. La eficacia sobre los síntomas se explorará midiendo los cambios en el Inventario de comportamiento frontal (FBI), el Cociente de afasia (AQ) de la Batería de afasia occidental (WAB), el Mini examen del estado mental (MMSE), la Escala de calificación de demencia de Mattis (MDRS) , la Batería de Evaluación Frontal (FAB), el Inventario Neuropsiquiátrico (NPI), la Escala de Actividades de la Vida Diaria del Estudio Cooperativo de la Enfermedad de Alzheimer (ADCS-ADL), las Escalas de Severidad o Cambio de Impresiones Globales Clínicas (CGI) y las subescalas de la WAB y FBI. También se documentarán los cambios en los resultados de los exámenes neurológicos.

Se realizarán los análisis descriptivos, no se especifican hipótesis para la comprobación estadística. Se resumirán las evaluaciones de seguridad y eficacia. Los cambios de seguridad y eficacia se calcularán a partir de la selección/línea de base del período de tratamiento con galantamina hasta la semana 18 (período de tratamiento abierto con galantamina) y la semana 26 (estudio completo para sujetos aleatorizados a galantamina durante el período de retiro de 8 semanas). Las comparaciones entre los grupos de tratamiento con placebo y galantamina utilizarán los cambios en los parámetros de seguridad y eficacia de las semanas 18 a 26 (el período de retiro aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo). Utilizando un régimen de dosificación flexible, los sujetos recibirán galantamina en comprimidos orales de hasta 8 o 12 mg dos veces al día durante 18 semanas. Luego, los sujetos serán asignados aleatoriamente (1:1) en forma doble ciego a galantamina en la misma dosis o al placebo durante 8 semanas adicionales de tratamiento.