Um estudo piloto para explorar a segurança e a tolerabilidade da galantamina HBr no tratamento do complexo de pick/demência frontotemporal

Pick Complex (PC) e Frontotemporal Dementia (FTD) são um grupo de demências neurodegenerativas, inicialmente caracterizadas por atrofia lobar frontotemporal, que têm apresentações clínicas e achados patológicos sobrepostos. Embora a patogênese do Complexo de Pick/Demência Frontotemporal permaneça desconhecida, e as alterações dos neurotransmissores no Complexo de Pick/Demência Frontotemporal não estejam bem caracterizadas, há evidências de diminuição da ligação do receptor colinérgico em várias regiões corticais e diminuição da ligação da serotonina no hipotálamo, córtex frontal, e córtex temporal. A galantamina é um inibidor reversível da colinesterase. Estudos recentes indicam que a galantamina também é um modulador alostérico em locais de receptores colinérgicos nicotínicos. Essa modulação nicotínica parece não apenas potencializar a resposta à ligação da acetilcolina, mas também modular a liberação de vários outros neurotransmissores, incluindo a serotonina. Este estudo piloto explorará a segurança, a tolerabilidade e a eficácia do tratamento de galantamina 8 mg e 12 mg duas vezes ao dia em indivíduos com complexo de Pick/demência frontotemporal. O estudo compreende uma fase de tratamento com galantamina de rótulo aberto de 18 semanas, seguida por uma fase de retirada de 8 semanas, randomizada, duplamente cega e controlada por placebo. A segurança e a tolerabilidade da terapia com galantamina serão exploradas durante os períodos de retirada aberta e randomizada. O período de retirada randomizado de 8 semanas será usado para confirmar a segurança da retirada da galantamina neste grupo de indivíduos e seu impacto na possível melhora dos sintomas alcançada durante o período de rótulo aberto como um marcador de eficácia.

A expectativa é que os indivíduos que permanecerem em galantamina pelas 8 semanas adicionais continuem a melhorar ou permaneçam estáveis ​​em relação ao seu comportamento, linguagem, cognição e função global, enquanto os indivíduos que recebem placebo apresentarão um declínio em alguns dos essas funções. Esta abordagem permitirá uma avaliação dos efeitos do tratamento com galantamina (desafio) e da retirada da galantamina (remoção do desafio).

Este estudo envolverá no máximo 40 indivíduos com Pick Complex/Frontotemporal Dementia. Os indivíduos que atenderem aos critérios de inclusão e exclusão receberão galantamina 4 mg duas vezes ao dia durante 4 semanas, seguido de 8 mg duas vezes ao dia durante 4 semanas. Em 8 semanas, a dose de galantamina será mantida em 8 mg ou aumentada para 12 mg duas vezes ao dia com base na tolerabilidade. Ao final de 12 semanas, a dose de galantamina será mantida em 8 ou 12 mg duas vezes ao dia ou reduzida para 8 mg duas vezes ao dia, com base na tolerabilidade. A dose será fixada para o restante do período de tratamento aberto. Após 18 semanas de tratamento com galantamina, os indivíduos serão designados aleatoriamente (1:1) para continuar o tratamento com galantamina (na mesma dose) ou placebo por mais 8 semanas. Os sujeitos e cuidadores serão contatados por telefone durante o estudo e encorajados a entrar em contato com o site a qualquer momento se tiverem dúvidas. Se os sintomas do sujeito parecerem estar piorando substancialmente e o investigador determinar que o sujeito piorou, ele aconselhará o sujeito e o cuidador sobre a possível conclusão antecipada do estudo (fuga precoce). Os indivíduos que optarem pela fuga precoce completarão as avaliações finais de eficácia e segurança e, em seguida, descontinuarão a medicação do estudo. Depois de concluírem o estudo, eles iniciarão o tratamento de sua escolha em consulta com seu médico. Os indivíduos serão vistos para avaliação na Visita 1 (triagem), Visita 2 (linha de base), Visitas 3 e 4 (12 e 18 semanas após o início do tratamento aberto com galantamina) e Visita 5 (8 semanas após o início do tratamento duplo período de abstinência às cegas ou na fuga precoce) ou na descontinuação prematura. O sujeito e o cuidador retornarão para uma visita não agendada se, no julgamento do investigador, o sujeito exigir avaliação clínica entre as visitas.

Os critérios de seleção de participantes garantirão a inclusão de participantes com diagnóstico clínico de Complexo de Pick/Demência Frontotemporal estabelecido por critérios de consenso publicados e apoiados por confirmação neurorradiológica. Os sujeitos selecionados para o estudo terão diagnóstico de afasia progressiva primária ou demência frontotemporal.

A segurança e a tolerabilidade serão monitoradas pela avaliação de eventos adversos, eletrocardiogramas, exames físicos, pressão arterial, frequência cardíaca, peso e exames laboratoriais. A eficácia nos sintomas será explorada medindo as mudanças no Inventário Comportamental Frontal (FBI), o Quociente de Afasia (AQ) da Bateria de Afasia Ocidental (WAB), o Mini Exame do Estado Mental (MMSE), a Escala de Avaliação de Demência Mattis (MDRS) , a Bateria de Avaliação Frontal (FAB), o Inventário Neuropsiquiátrico (NPI), a Escala de Estudo Cooperativo da Doença de Alzheimer - Atividades da Vida Diária (ADCS-ADL), as Escalas de Impressões Clínicas Globais (CGI) de Severidade ou Mudança e subescalas do WAB e FBI. Alterações nos resultados dos exames neurológicos também serão documentadas.

As análises descritivas serão realizadas, não sendo especificadas hipóteses para testes estatísticos. As avaliações de segurança e eficácia serão resumidas. As alterações de segurança e eficácia serão calculadas a partir da triagem/linha de base do período de tratamento com galantamina até a Semana 18 (período de tratamento com galantamina de rótulo aberto) e Semana 26 (estudo completo para indivíduos randomizados para galantamina durante o período de retirada de 8 semanas). As comparações entre os grupos de tratamento com placebo e galantamina usarão as mudanças nos parâmetros de segurança e eficácia das semanas 18 a 26 (o período de retirada randomizado, duplo-cego, controlado por placebo). Usando um regime de dosagem flexível, os indivíduos receberão galantamina como comprimidos orais de até 8 ou 12 mg duas vezes por dia durante 18 semanas. Os indivíduos serão então designados aleatoriamente (1:1) de forma duplamente cega para galantamina na mesma dose ou para placebo por mais 8 semanas de tratamento.