探索氢溴酸加兰他敏治疗 Pick 综合征/额颞叶痴呆的安全性和耐受性的初步研究

Pick Complex (PC) 和额颞叶痴呆 (FTD) 是一组神经退行性痴呆，最初以额颞叶萎缩为特征，具有重叠的临床表现和病理学发现。 尽管 Pick 复合体/额颞叶痴呆的发病机制仍然未知，并且 Pick 复合体/额颞叶痴呆的神经递质变化也没有得到很好的表征，但有证据表明几个皮质区域的胆碱能受体结合减少，下丘脑、额叶皮质的血清素结合减少，和颞叶皮层。 加兰他敏是一种可逆的胆碱酯酶抑制剂。 最近的研究表明加兰他敏也是烟碱胆碱能受体位点的变构调节剂。 这种烟碱调节似乎不仅增强了对乙酰胆碱结合的反应，而且还调节了其他几种神经递质（包括血清素）的释放。 该试点研究将探索加兰他敏 8 mg 和 12 mg 每天两次治疗 Pick Complex/额颞叶痴呆患者的安全性、耐受性和有效性。 该研究包括一个为期 18 周的开放标签加兰他敏治疗阶段，随后是一个为期 8 周的随机、双盲、安慰剂对照的戒断期。 加兰他敏治疗的安全性和耐受性将在开放标签和随机停药期间进行探索。 8 周的随机停药期将用于确认该受试者组中加兰他敏停药的安全性及其对开放标签期间可能实现的症状改善的影响作为疗效标志。

预期继续服用加兰他敏 8 周的受试者将在其行为、语言、认知和整体功能方面继续改善或保持稳定，而分配给安慰剂的受试者将表现出某些方面的下降这些功能。 这种方法将允许评估加兰他敏治疗（激发）和加兰他敏戒断（去激发）的效果。

这项研究将涉及最多 40 名患有 Pick Complex/Frontotemporal 痴呆症的受试者。 符合纳入和排除标准的受试者将接受加兰他敏 4 毫克，每天两次，持续 4 周，然后是 8 毫克，每天两次，持续 4 周。 在 8 周时，加兰他敏的剂量将维持在 8 毫克，或根据耐受性增加至 12 毫克，每天两次。 在 12 周结束时，根据耐受性，加兰他敏的剂量将维持在 8 或 12 毫克，每天两次或减至 8 毫克，每天两次。 在开放标签治疗期的剩余时间内，剂量将是固定的。 在加兰他敏治疗 18 周后，受试者将被随机分配 (1:1) 继续用加兰他敏（相同剂量）或安慰剂治疗另外 8 周。 在研究期间将通过电话联系受试者和护理人员，并鼓励他们在有疑虑时随时联系该网站。 如果受试者的症状似乎明显恶化，并且研究者确定受试者已经恶化，他将建议受试者和护理人员可能提前完成研究（提前逃脱）。 选择提前退出的受试者将完成最终疗效和安全性评估，然后停止研究药物治疗。 一旦他们完成了研究，他们将在咨询他们的医生后开始他们选择的治疗。 将在第 1 次访问（筛选）、第 2 次访问（基线）、第 3 次和第 4 次访问（开放标签加兰他敏治疗开始后 12 周和 18 周）和第 5 次访问（双重治疗开始后 8 周）时对受试者进行评估盲戒断期或早期逃脱）或提前停药。 如果根据研究者的判断，受试者需要在访问之间进行临床评估，则受试者和护理人员将返回进行计划外的访问。

受试者选择标准将确保纳入临床诊断为 Pick Complex/Frontotemporal Dementia 的受试者，该诊断由已发布的共识标准确定并得到神经放射学确认的支持。 为研究选择的受试者将被诊断为原发性进行性失语症或额颞叶痴呆。

将通过评估不良事件、心电图、身体检查、血压、心率、体重和实验室测试来监测安全性和耐受性。 将通过测量额叶行为量表 (FBI)、西方失语症电池 (WAB) 的失语商数 (AQ)、迷你精神状态检查 (MMSE)、马蒂斯痴呆量表 (MDRS) 的变化来探索对症状的疗效、正面评估电池 (FAB)、神经精神病学量表 (NPI)、阿尔茨海默病合作研究-日常生活活动 (ADCS-ADL) 量表、临床总体印象 (CGI) 严重程度或变化量表以及WAB 和联邦调查局。 还将记录神经系统检查结果的变化。

将进行描述性分析，没有为统计检验指定假设。 将总结安全性和有效性评估。 将从加兰他敏治疗期的筛选/基线到第 18 周（开放标签加兰他敏治疗期）和第 26 周（在 8 周停药期随机分配给加兰他敏的受试者的整个研究）计算安全性和有效性变化。 安慰剂和加兰他敏治疗组之间的比较将使用第 18 周至第 26 周（双盲、安慰剂对照、随机停药期）的安全性和有效性参数的变化。 使用灵活的给药方案，受试者将接受加兰他敏口服片剂，每次 8 或 12 毫克，每天两次，持续 18 周。 然后，受试者将以双盲方式随机分配 (1:1) 接受相同剂量的加兰他敏或接受安慰剂治疗 8 周。