Een pilootstudie om de veiligheid en verdraagbaarheid van galantamine HBr te onderzoeken bij de behandeling van pick-complex/frontotemporale dementie

Pick Complex (PC) en Frontotemporale Dementie (FTD) zijn een groep van neurodegeneratieve dementieën, aanvankelijk gekenmerkt door frontotemporale lobaire atrofie, die overlappende klinische presentaties en pathologische bevindingen hebben. Hoewel de pathogenese van Pick Complex/Frontotemporale Dementie onbekend blijft, en de neurotransmitterveranderingen in Pick Complex/Frontotemporale Dementie niet goed gekarakteriseerd zijn, zijn er aanwijzingen voor verminderde cholinerge receptorbinding in verschillende corticale gebieden en verminderde serotoninebinding in de hypothalamus, frontale cortex, en temporale cortex. Galantamine is een reversibele cholinesteraseremmer. Recente studies geven aan dat galantamine ook een allosterische modulator is op nicotine-cholinerge receptorplaatsen. Deze nicotinemodulatie lijkt niet alleen de respons op acetylcholinebinding te versterken, maar ook de afgifte van verschillende andere neurotransmitters, waaronder serotonine, te moduleren. Deze pilootstudie onderzoekt de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van galantamine 8 mg en 12 mg tweemaal daags bij proefpersonen met Pick-complex/frontotemporale dementie. De studie omvat een 18 weken durende, open-label behandelingsfase met galantamine, gevolgd door een 8 weken durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde ontwenningsfase. De veiligheid en verdraagbaarheid van galantaminetherapie zullen worden onderzocht tijdens zowel de open-label als de gerandomiseerde wachttijd. De gerandomiseerde ontwenningsperiode van 8 weken zal worden gebruikt om de veiligheid van galantamineontwenning bij deze proefgroep te bevestigen en de impact ervan op mogelijke symptoomverbetering die tijdens de open-labelperiode wordt bereikt als marker voor werkzaamheid.

De verwachting is dat proefpersonen die galantamine gedurende de extra 8 weken blijven gebruiken, zullen blijven verbeteren of stabiel zullen blijven met betrekking tot hun gedrag, taal, cognitie en globale functie, terwijl proefpersonen die aan placebo zijn toegewezen een achteruitgang zullen vertonen in sommige van de deze functies. Deze benadering zal een beoordeling mogelijk maken van de effecten van behandeling met galantamine (provocatie) en onthouding van galantamine (de-provocatie).

Bij dit onderzoek zullen maximaal 40 proefpersonen met Pick Complex/Frontotemporale Dementie betrokken zijn. Proefpersonen die voldoen aan de inclusie- en exclusiecriteria krijgen galantamine 4 mg tweemaal daags gedurende 4 weken, gevolgd door 8 mg tweemaal daags gedurende 4 weken. Na 8 weken wordt de dosis galantamine gehandhaafd op 8 mg of verhoogd tot 12 mg tweemaal daags op basis van verdraagbaarheid. Na 12 weken wordt de dosis galantamine gehandhaafd op 8 of 12 mg tweemaal daags of verlaagd tot 8 mg tweemaal daags, afhankelijk van de verdraagbaarheid. De dosis zal worden vastgesteld voor de rest van de open-label behandelingsperiode. Na 18 weken behandeling met galantamine worden proefpersonen willekeurig (1:1) toegewezen aan voortgezette behandeling met galantamine (in dezelfde dosis) of placebo gedurende nog eens 8 weken. Proefpersonen en verzorgers zullen tijdens het onderzoek telefonisch gecontacteerd worden en aangemoedigd om op elk moment contact op te nemen met de site als ze zich zorgen maken. Als de symptomen van de proefpersoon aanzienlijk lijken te verslechteren, en de onderzoeker stelt vast dat de proefpersoon is verslechterd, zal hij de proefpersoon en de verzorger adviseren over mogelijke vroegtijdige voltooiing van het onderzoek (vroege ontsnapping). Proefpersonen die voor een vroege ontsnapping kiezen, zullen de definitieve werkzaamheids- en veiligheidsbeoordelingen voltooien en vervolgens de studiemedicatie stopzetten. Na afronding van het onderzoek starten ze in overleg met hun arts met de behandeling van hun keuze. Proefpersonen zullen ter beoordeling worden gezien bij Bezoek 1 (screening), Bezoek 2 (baseline), Bezoeken 3 en 4 (12 en 18 weken na de start van de open-label galantaminebehandeling) en Bezoek 5 (8 weken na de start van de dubbele blinde ontwenningsperiode of bij vroegtijdige ontsnapping) of bij voortijdige stopzetting. De proefpersoon en de verzorger komen terug voor een ongepland bezoek als, naar het oordeel van de onderzoeker, de proefpersoon tussen de bezoeken door klinisch moet worden beoordeeld.

Selectiecriteria voor proefpersonen zullen ervoor zorgen dat proefpersonen worden opgenomen met een klinische diagnose van Pick Complex/Frontotemporale Dementie, vastgesteld door gepubliceerde consensuscriteria en ondersteund door neuroradiologische bevestiging. De proefpersonen die voor het onderzoek zijn geselecteerd, zullen de diagnose primaire progressieve afasie of frontotemporale dementie hebben.

De veiligheid en verdraagbaarheid zullen worden gecontroleerd door beoordeling van bijwerkingen, elektrocardiogrammen, lichamelijk onderzoek, bloeddruk, hartslag, gewicht en laboratoriumtests. Werkzaamheid op symptomen zal worden onderzocht door veranderingen te meten in de Frontal Behavioral Inventory (FBI), de Aphasia Quotient (AQ) van de Western Aphasia Battery (WAB), de Mini Mental State Examination (MMSE), de Mattis Dementia Rating Scale (MDRS) , de Frontal Assessment Battery (FAB), de Neuropsychiatric Inventory (NPI), de Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living (ADCS-ADL) Scale, de Clinical Global Impressions (CGI) Scales of Severity or Change, en subschalen van de WAB en FBI. Veranderingen in de resultaten van neurologische onderzoeken zullen ook worden gedocumenteerd.

De beschrijvende analyses worden uitgevoerd, er worden geen hypothesen gespecificeerd voor statistische toetsing. Veiligheids- en werkzaamheidsbeoordelingen zullen worden samengevat. Veranderingen in veiligheid en werkzaamheid zullen worden berekend vanaf de screening/baseline van de behandelingsperiode met galantamine tot week 18 (open-label behandelingsperiode met galantamine) en week 26 (gehele studie voor proefpersonen die gerandomiseerd waren naar galantamine gedurende de ontwenningsperiode van 8 weken). Bij vergelijkingen tussen de placebo- en galantaminebehandelingsgroepen zullen de veranderingen in veiligheids- en werkzaamheidsparameters van week 18 tot week 26 (de dubbelblinde, placebogecontroleerde, gerandomiseerde ontwenningsperiode) worden gebruikt. Bij gebruik van een flexibel doseringsregime krijgen proefpersonen galantamine als orale tabletten tot 8 of 12 mg tweemaal daags gedurende 18 weken. De proefpersonen worden vervolgens willekeurig (1:1) op dubbelblinde wijze toegewezen aan galantamine in dezelfde dosis of aan placebo voor nog eens 8 weken behandeling.