Defibrotidi potilaille, joilla on maksan laskimotukos: Hoito IND -tutkimus (Treatment IND)
torstai 2. marraskuuta 2017 päivittänyt: Jazz Pharmaceuticals
Yksihaarainen, avoin tutkimus defibrotidin antamiseksi potilaille, joilla on diagnosoitu VOD.
Defibrotidia ei ole enää saatavilla hätäkäytön IND-mekanismin (tunnetaan myös myötätuntokäyttönä tai yksittäisen potilaan nimetty käyttö) kautta.
Tämä protokolla on ainoa mekanismi, jolla Defibrotide voidaan saattaa potilaiden saataville Yhdysvalloissa.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Valmis
Interventio / Hoito
Opintotyyppi
Interventio
Ilmoittautuminen (Todellinen)
1206
Vaihe
- Vaihe 3
Yhteystiedot ja paikat
Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.
Opiskelupaikat
-
-
Alabama
-
Birmingham, Alabama, Yhdysvallat, 35233
- Children's Hospital of Alabama
-
-
Arizona
-
Phoenix, Arizona, Yhdysvallat, 85016
- Phoenix Children's Hospital
-
Phoenix, Arizona, Yhdysvallat, 85054
- Mayo Clinic Cancer Center
-
Scottsdale, Arizona, Yhdysvallat, 85258
- Arizona Oncology
-
Tucson, Arizona, Yhdysvallat, 85724
- University Medical Center
-
-
Arkansas
-
Little Rock, Arkansas, Yhdysvallat, 72205
- University Of Arkansas For Medical Services
-
-
California
-
Duarte, California, Yhdysvallat, 91010
- City of Hope Medical Center
-
La Jolla, California, Yhdysvallat, 92037
- The University of California, San Diego
-
Loma Linda, California, Yhdysvallat, 92354
- Loma Linda University
-
Long Beach, California, Yhdysvallat, 90806
- Long Beach Memorial Medical Center
-
Los Angeles, California, Yhdysvallat, 90027
- Children's Hospital of Los Angeles
-
Oakland, California, Yhdysvallat, 94609
- Children's Hospital & Research Center Oakland
-
Orange, California, Yhdysvallat, 92868
- Children's Hospital of Orange County (CHOC)
-
Sacramento, California, Yhdysvallat, 95816
- Sutter Institute for Medical Research
-
Sacramento, California, Yhdysvallat, 95817
- University Of California Davis Health System
-
San Diego, California, Yhdysvallat, 92123
- Rady's Children's Hospital - San Diego
-
San Francisco, California, Yhdysvallat, 94143
- University Of California San Francisco Medical Center
-
Stanford, California, Yhdysvallat, 94305
- Stanford University Medical Center
-
-
Colorado
-
Aurora, Colorado, Yhdysvallat, 80045
- Children's Hospital Colorado
-
Denver, Colorado, Yhdysvallat, 80218
- US Oncology - Denver
-
-
Connecticut
-
New Haven, Connecticut, Yhdysvallat, 06520
- Yale - New Haven Hospital
-
-
Delaware
-
Wilmington, Delaware, Yhdysvallat, 19803
- Nemours-Al duPont Hospital for Children
-
-
District of Columbia
-
Washington, District of Columbia, Yhdysvallat, 20010
- Children's National Medical Center
-
Washington, District of Columbia, Yhdysvallat, 20007
- Georgetown University Hospital
-
-
Florida
-
Gainesville, Florida, Yhdysvallat, 32610
- UF Health Shands Hospital
-
Miami, Florida, Yhdysvallat, 33136
- Jackson Memorial- University of Miami Health System- Pediatrics
-
Miami, Florida, Yhdysvallat, 33155
- Nicklaus Children's Hospital (Miami Children's Hospital)
-
Orlando, Florida, Yhdysvallat, 42803
- Florida Hospital
-
Saint Petersburg, Florida, Yhdysvallat, 33701
- All Children's Hospital Specialty Physicians
-
Tampa, Florida, Yhdysvallat, 33612
- H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute
-
-
Georgia
-
Atlanta, Georgia, Yhdysvallat, 30322
- Emory University Hospital
-
Atlanta, Georgia, Yhdysvallat, 30342
- Northside Hospital
-
Atlanta, Georgia, Yhdysvallat, 30322
- Childrens Healthcare of Atlanta
-
-
Hawaii
-
Honolulu, Hawaii, Yhdysvallat, 96826
- Kapi'olani Medical Center for Women and Children
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, Yhdysvallat, 60611
- Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital of Chicago
-
Chicago, Illinois, Yhdysvallat, 60612
- Rush University Medical Center
-
Chicago, Illinois, Yhdysvallat, 60611
- Northwest Memorial Hospital
-
Chicago, Illinois, Yhdysvallat, 60637
- Pediatric Hematology/Oncology MC4060 - University of Chicago
-
Maywood, Illinois, Yhdysvallat, 60153
- Cardinal Bernardin Cancer-Loyola University Medical Center
-
-
Indiana
-
Indianapolis, Indiana, Yhdysvallat, 46202
- Riley Hospital for Children
-
Indianapolis, Indiana, Yhdysvallat, 46237
- Indiana Blood and Marrow Transplantation Clinical Lab LLC/St. Francis Hospital
-
-
Iowa
-
Iowa City, Iowa, Yhdysvallat, 52242
- University of Iowa Hospitals & Clinics
-
-
Kansas
-
Kansas City, Kansas, Yhdysvallat, 66160
- University of Kansas Cancer Center
-
-
Kentucky
-
Louisville, Kentucky, Yhdysvallat, 40202
- Pediatric Blood and Cancer Disorders Clinic
-
Louisville, Kentucky, Yhdysvallat, 40202
- University Of Louisville Research Foundation
-
-
Louisiana
-
New Orleans, Louisiana, Yhdysvallat, 70118
- Children's Hospital
-
New Orleans, Louisiana, Yhdysvallat, 70112
- Tulane University Hospital & Clinic (Tuhc) - Tulane Cancer Center Comprehensive Clinic (Tcccc)
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Yhdysvallat, 21287
- Johns Hopkins University
-
Baltimore, Maryland, Yhdysvallat, 21201
- University of Maryland - Greenebaum Cancer Center
-
Bethesda, Maryland, Yhdysvallat, 20892
- National Institutes of Health
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Yhdysvallat, 02215
- Beth Israel Deaconess Medical Center
-
Boston, Massachusetts, Yhdysvallat, 02115
- Dana-Farber Cancer Institute
-
Boston, Massachusetts, Yhdysvallat, 02114
- Massachusetts General Hospital
-
Boston, Massachusetts, Yhdysvallat, 02111
- Tufts Medical Center
-
Boston, Massachusetts, Yhdysvallat, 02115
- Boston Children's Hospital DFCI/CHB-Pediatrics
-
-
Michigan
-
Ann Arbor, Michigan, Yhdysvallat, 48109
- University of Michigan Health System
-
Detroit, Michigan, Yhdysvallat, 48202
- Henry Ford Hospital
-
Detroit, Michigan, Yhdysvallat, 48201
- Wayne State University/Children's Hospital of Michigan
-
Grand Rapids, Michigan, Yhdysvallat, 49503
- Helen DeVos Children's Hospital - Spectrum Health
-
-
Minnesota
-
Minneapolis, Minnesota, Yhdysvallat, 55455
- University of Minnesota Medical Center
-
Minneapolis, Minnesota, Yhdysvallat, 55404
- Children's Hospitals and Clinics of Minnesota and Minneapolis
-
Rochester, Minnesota, Yhdysvallat, 55905
- Mayo Clinic
-
-
Mississippi
-
Jackson, Mississippi, Yhdysvallat, 39216
- University of Mississippi Medical Center
-
-
Missouri
-
Kansas City, Missouri, Yhdysvallat, 64108
- Children's Mercy Hospital and Clinics - Infectious Diseases
-
Saint Louis, Missouri, Yhdysvallat, 63110
- Washington University/St. Louis Children's Hospital
-
Saint Louis, Missouri, Yhdysvallat, 63104
- Cardinal Glennon Children's Medical Center/St. Louis University Department of Pediatrics
-
-
Nebraska
-
Omaha, Nebraska, Yhdysvallat, 68198
- University of Nebraska Medical Center
-
-
New Jersey
-
Hackensack, New Jersey, Yhdysvallat, 07601
- Hackensack University Medical Center - Joseph M. Sanzari Childrens Hospital
-
New Brunswick, New Jersey, Yhdysvallat, 08903
- Rutgers Cancer Institute of New Jersey
-
-
New Mexico
-
Albuquerque, New Mexico, Yhdysvallat, 87106
- Presbyterian Hospital
-
-
New York
-
Buffalo, New York, Yhdysvallat, 14263
- Roswell Park Cancer Institute
-
New Hyde Park, New York, Yhdysvallat, 11040
- Steven and Alexandra Cohen Children's Medical Center
-
New York, New York, Yhdysvallat, 10016
- New York University School of Medicine
-
New York, New York, Yhdysvallat, 10021
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center
-
New York, New York, Yhdysvallat, 10029
- Mount Sinai Medical Center
-
New York, New York, Yhdysvallat, 10065
- Weill Cornell Medical College - New York Presbyterian Hospital
-
New York, New York, Yhdysvallat, 10029
- Mount Sinai Hospital - BMT Program
-
New York, New York, Yhdysvallat, 10032
- Morgan Stanley Children's Hospital - Columbia University Medical Center
-
Rochester, New York, Yhdysvallat, 14642
- University of Rochester Medical Center, Strong Memorial Hospital
-
Stony Brook, New York, Yhdysvallat, 11794
- Stony Brook University Hospital
-
The Bronx, New York, Yhdysvallat, 10467
- Montefiore Medical Center
-
Valhalla, New York, Yhdysvallat, 10595
- New York Medical College
-
-
North Carolina
-
Chapel Hill, North Carolina, Yhdysvallat, 27599
- The University of North Carolina at Chapel Hill
-
Charlotte, North Carolina, Yhdysvallat, 28203
- Levine Children's Hospital
-
Durham, North Carolina, Yhdysvallat, 27710
- Duke University Medical Center
-
Winston-Salem, North Carolina, Yhdysvallat, 27157
- Wake Forest Baptist Health
-
-
Ohio
-
Akron, Ohio, Yhdysvallat, 44308
- Children's Hospital Medical
-
Cincinnati, Ohio, Yhdysvallat, 45229
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
-
Cincinnati, Ohio, Yhdysvallat, 45236
- The Jewish Hospital
-
Cleveland, Ohio, Yhdysvallat, 44106
- Case Western Reserve University (Cwru) - University Hospitals of Cleveland (Uhc)
-
Cleveland, Ohio, Yhdysvallat, 44195
- Robert J Tomsich Pathology & Laboratory Medicine Institute
-
Columbus, Ohio, Yhdysvallat, 43210
- The Ohio State University, James Cancer Hospital
-
Columbus, Ohio, Yhdysvallat, 43205
- Nationwide Children's Hospital - Ohio State University College of Medicine (OSUCOM)
-
-
Oklahoma
-
Oklahoma City, Oklahoma, Yhdysvallat, 73104
- The University of Oklahoma Health Science Center
-
-
Oregon
-
Portland, Oregon, Yhdysvallat, 97239
- Oregon Health and Science University
-
Portland, Oregon, Yhdysvallat, 97239
- Doernbecher Children's Hospital - Oregon Health and Science University
-
-
Pennsylvania
-
Danville, Pennsylvania, Yhdysvallat, 17822
- Geisinger Medical Center
-
Hershey, Pennsylvania, Yhdysvallat, 17033
- Milton S. Hershey Medical Center
-
Philadelphia, Pennsylvania, Yhdysvallat, 19104
- The Children's Hospital of Philadelphia
-
Pittsburgh, Pennsylvania, Yhdysvallat, 15219
- Children's Hospital of Pittsburgh of UPMC
-
Pittsburgh, Pennsylvania, Yhdysvallat, 15224
- West Penn Allegheny Health System
-
-
South Carolina
-
Charleston, South Carolina, Yhdysvallat, 29425
- Medical University of South Carolina
-
Greenville, South Carolina, Yhdysvallat, 29605
- Greenville Health System Cancer Institute
-
-
South Dakota
-
Sioux Falls, South Dakota, Yhdysvallat, 57105
- Avera Cancer Institute
-
-
Tennessee
-
Memphis, Tennessee, Yhdysvallat, 38104
- Methodist University Hospital
-
Memphis, Tennessee, Yhdysvallat, 38105
- St. Jude Children's Research Hospital - Department of Bone Marrow Transplantation and Cellular Therapy
-
Nashville, Tennessee, Yhdysvallat, 37203
- The Children's Hospital at TriStar Centennial
-
Nashville, Tennessee, Yhdysvallat, 37232
- Vanderbilt Ingram Cancer Center
-
-
Texas
-
Dallas, Texas, Yhdysvallat, 75235
- Children's Medical Center of Dallas
-
Fort Sam Houston, Texas, Yhdysvallat, 78234
- San Antonio Military Medical Center
-
Fort Worth, Texas, Yhdysvallat, 76104
- Cook Children's Health Care Hospital
-
Houston, Texas, Yhdysvallat, 77030
- Baylor College of Medicine
-
Houston, Texas, Yhdysvallat, 77030
- University of Texas MD Anderson Cancer Center
-
Houston, Texas, Yhdysvallat, 77030
- Texas Children's Hospital
-
Houston, Texas, Yhdysvallat, 77030
- The University of Texas - MD Anderson Cancer Center
-
San Antonio, Texas, Yhdysvallat, 78229
- Methodist Healthcare System of San Antonio
-
-
Utah
-
Salt Lake City, Utah, Yhdysvallat, 84132
- University of Utah
-
-
Virginia
-
Charlottesville, Virginia, Yhdysvallat, 22908
- University of Virginia Health System
-
Norfolk, Virginia, Yhdysvallat, 23507
- Children's Hospital of the King's Daughter
-
Richmond, Virginia, Yhdysvallat, 23298
- Virginia Commonwealth University
-
-
Washington
-
Seattle, Washington, Yhdysvallat, 98109
- Fred Hutchinson Cancer Research Center/Seattle Children Hospital
-
Spokane, Washington, Yhdysvallat, 99204
- Providence Sacred Heart Medical Center and Children's Hospital
-
-
West Virginia
-
Morgantown, West Virginia, Yhdysvallat, 26505
- Mary Babb Randolph Cancer Center - West Virginia University Hospital
-
-
Wisconsin
-
Madison, Wisconsin, Yhdysvallat, 53792
- University of Wisconsin, American Family Children's Hospital, Medical School
-
Milwaukee, Wisconsin, Yhdysvallat, 53226
- Medical College of Wisconsin/ Children's Hospitalof Wisconsin
-
-
Osallistumiskriteerit
Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Lapsi
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Ei
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kaikki
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
Osallistumiskriteerit sisältävät seuraavat:
Kliininen VOD-diagnoosi, joka on tehty Baltimore Criterialla, Modified Seattle Criterialla tai todistettu biopsialla:
1.1 Baltimore Criteria - Bilirubiini ≥2 mg/dl ja vähintään 2 seuraavista kliinisistä löydöksistä:
- Askites (radiografinen tai fyysinen tutkimus)
- Painonnousu ≥5 % hoitopäivään verrattuna – jos tätä arvoa ei ole saatavilla, voidaan käyttää SCT-yksikköön pääsypäivän painoa)
- hepatomegalia; nousi lähtötilanteeseen verrattuna.
1.2 Muutetut Seattlen kriteerit: Vähintään kaksi seuraavista
- Bilirubiini ≥2 mg/dl
- Askites (radiografinen tai fyysinen tutkimus) ja/tai painonnousu ≥5 % peruspainon yläpuolella (määritelty painona ensimmäisenä hoitopäivänä – jos tätä arvoa ei ole saatavilla, voidaan käyttää SCT-yksikköön ottopäivän painoa )
- hepatomegalia lisääntyi lähtötilanteeseen verrattuna
1.3 Potilaat, jotka eivät täytä Baltimore Criteria tai Modified Seattle Criteria ja joiden biopsia on todistettu VOD, ovat kelvollisia.
- Potilaan on myös annettava kirjallinen tietoinen suostumus.
Poissulkemiskriteerit:
- Kaikkien verenvuodon riskiä lisäävien lääkkeiden käyttö on kielletty. Hepariinin tai muiden antikoagulanttien käyttö on kielletty 12 tunnin kuluessa, ellei niitä käytetä rutiininomaiseen keskuslaskimolinjan hoitoon, fibrinolyyttiseen instillaatioon keskuslaskimolinjan tukkeutumiseen, ajoittaiseen dialyysiin tai CVVH:n ultrasuodatukseen.
- Kliinisesti merkittävä hallitsematon akuutti verenvuoto, joka määritellään verenvuodoksi, joka vaatii > 15 cm3/kg punasoluja (esim. lapsipotilas, joka painaa 20 kg ja tarvitsee > 300 cm3 punasoluja pakattuina/24 tuntia, tai aikuinen potilas, joka painaa 70 kg ja vaativat >3 yksikköä pakattuja punasoluja/24 tuntia) korvaamaan verenhukkaa, TAI verenvuotoa kohdasta, joka tutkijan mielestä muodostaa mahdollisen hengenvaarallisen lähteen (esim. keuhkoverenvuoto tai keskushermoston verenvuoto), riippumatta verenhukan määrästä, milloin tahansa SCT-päivästä vakavan VOD-diagnoosin päivämäärään asti.
- Hemodynaaminen epävakaus, joka määritellään vaatimuksena useista paineistajista tai kyvyttömyydestä ylläpitää keskimääräistä valtimopainetta (lapsilla: keskimääräisen valtimopaineen pitäminen 1 keskihajonnan sisällä iän mukaan sovitetuista tasoista) yhdellä paineistimella.
- Nainen, joka on raskaana.
Opintosuunnitelma
Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Defibrotidi
Defibrotidi 25 mg/kg vuorokaudessa jaettuna 4 annokseen noin 6 tunnin välein
|
Defibrotidi on yksijuosteinen polydeoksiribonukleotidi, joka on johdettu sian suolen limakalvosta kontrolloidulla depolymeroinnilla. Defibrotidilla on monimutkainen vaikutusmekanismi, jolla on antitromboottisia, iskeemisiä, anti-inflammatorisia, antiadhesiivisia ja trombolyyttisiä ominaisuuksia, mutta sillä ei ole merkittäviä systeemisiä antikoagulanttivaikutuksia. Defibrotidia annostellaan suonensisäisenä 2 tunnin infuusiona 6 tunnin välein annoksella 25 mg/kg/vrk. Hoidon suositeltu kesto on 21 päivää. |
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Selviytymispäivä + 100 kantasolusiirron tai kemoterapian jälkeistä päivää
Aikaikkuna: Päivä +100 HSCT:stä tai 100 päivää kemoterapian alkamisesta
|
Päivä +100 HSCT:stä tai 100 päivää kemoterapian alkamisesta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.
Sponsori
Tutkijat
- Opintojen puheenjohtaja: William Tappe, M.D., Jazz Pharmaceuticals
- Päätutkija: Paul Richardson, M.D., Dana-Farber Cancer Institute
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Tutkimusta koskevien tietojen syöttämisestä vastaava henkilö toimittaa nämä julkaisut vapaaehtoisesti. Nämä voivat koskea mitä tahansa tutkimukseen liittyvää.
Yleiset julkaisut
- Richardson PG, Murakami C, Jin Z, Warren D, Momtaz P, Hoppensteadt D, Elias AD, Antin JH, Soiffer R, Spitzer T, Avigan D, Bearman SI, Martin PL, Kurtzberg J, Vredenburgh J, Chen AR, Arai S, Vogelsang G, McDonald GB, Guinan EC. Multi-institutional use of defibrotide in 88 patients after stem cell transplantation with severe veno-occlusive disease and multisystem organ failure: response without significant toxicity in a high-risk population and factors predictive of outcome. Blood. 2002 Dec 15;100(13):4337-43. doi: 10.1182/blood-2002-04-1216. Epub 2002 Aug 1.
- Richardson PG, Smith AR, Kernan NA, Lehmann L, Ryan RJ, Grupp SA. Analysis of Time to Complete Response after Defibrotide Initiation in Patients with Hepatic Veno-Occlusive Disease/Sinusoidal Obstruction Syndrome after Hematopoietic Cell Transplantation. Transplant Cell Ther. 2021 Jan;27(1):88.e1-88.e6. doi: 10.1016/j.bbmt.2020.09.008. Epub 2020 Sep 17.
- Kernan NA, Grupp S, Smith AR, Arai S, Triplett B, Antin JH, Lehmann L, Shore T, Ho VT, Bunin N, Iacobelli M, Liang W, Hume R, Tappe W, Soiffer R, Richardson P. Final results from a defibrotide treatment-IND study for patients with hepatic veno-occlusive disease/sinusoidal obstruction syndrome. Br J Haematol. 2018 Jun;181(6):816-827. doi: 10.1111/bjh.15267. Epub 2018 May 16.
Opintojen ennätyspäivät
Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan julkisella verkkosivustolla.
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Lauantai 1. joulukuuta 2007
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Perjantai 1. heinäkuuta 2016
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Torstai 1. syyskuuta 2016
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Maanantai 25. helmikuuta 2008
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Tiistai 4. maaliskuuta 2008
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Keskiviikko 5. maaliskuuta 2008
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Torstai 30. marraskuuta 2017
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Torstai 2. marraskuuta 2017
Viimeksi vahvistettu
Keskiviikko 1. marraskuuta 2017
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- P2006-05
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .