Pieniannoksinen haastemalli enterotoksigeenisellä E Colilla
Pieniannoksisen ETEC-haastemallin validointi yhdysvaltalaisilla aikuisilla ja immuunipotilaiden uudelleenaltistus homologisella ETEC-kannalla (H10407)
Tämä tutkimus validoi mallin uusien rokotteiden testaamiseksi, jotka on suunniteltu suojaamaan enterotoksigeenista Escherichia colia (ETEC) aiheuttavia suolistoinfektioita vastaan. ETEC on yksi yleisimmistä ripulin syistä kehitysmaissa ja yleinen matkustajien ripulin syy. Rokotteita kehitetään nyt ja niiden kehitystä helpottaa, jos meillä on pätevä malli näiden rokotteiden testaamiseksi vapaaehtoisilla ihmisillä. Odotamme, että uudet rokotteet annetaan vapaaehtoisille ja heille annetaan sitten annos virulentteja ETEC-bakteereja. Jos rokote on tehokas, vapaaehtoisilla ei saisi kehittyä ripulia, mutta jos rokote ei ole tehokas, vapaaehtoisilla on ripuli muutaman päivän ajan.
Tämän tutkimuksen aikana validoimme virulenttien ETEC-bakteerien vähimmäisannoksen, joka riittää aiheuttamaan ripulin terveillä aikuisilla vapaaehtoisilla ja tunnistamaan olosuhteet, jotka voivat tehdä tästä mallista luotettavan.
Selvitämme myös vapaaehtoisten seurantaryhmässä, suojaako ETEC-bakteereille aiemmin altistuminen myöhemmältä sairaudelta, kun he altistuvat samoille bakteereille toisen kerran. Uskomme, että aiemmin altistunut ryhmä on suojattu, ja tutkimme immuunivastetta näille altistuksille auttaaksemme suunnittelemaan rokotteita, jotka voivat saavuttaa tällaisen suojan.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Yksityiskohtainen kuvaus
Tämä on tutkimus, jossa terveet aikuiset vapaaehtoiset sairaalahoidossa altistetaan Escherichia colille, H10407-kannalle eri olosuhteissa. Tutkimuksella on seuraavat tavoitteet.
- Tunnistaa tarkistettu menettelysarja ETEC H10407 -altistusmallille, joka sallii siirrosteannoksen < 108 organismia ja joka aiheuttaa ripulia vähintään 50 %:lle koehenkilöistä aiheuttamatta runsasta ripulia ulostemäärän tai merkkien perusteella. ja hypovolemiaan liittyvät oireet.
- Limakalvojen ja systeemisten immuunivasteiden mittaamiseen ETEC H10407:lle naiiveilla ja immuunipotilailla.
- Sen määrittämiseksi, missä määrin ETEC H10407:n aiheuttama äskettäinen suolistosairaus suojaa koehenkilöitä ripulilta, kun ne altistetaan uudelleen H10407:llä.
- Sen määrittämiseksi, missä määrin ETEC H10407 -ripulin jälkeiset limakalvo- ja/tai systeemiset vasta-ainevasteet ennakoivat suojaa uudelleenaltistustutkimuksessa.
Tutkimus on jaettu 4 kohorttiin. Ensimmäinen kohortti testaa neljä altistuksen annos- ja puskuriehtoa. Parhailta näyttäviä olosuhteita käyttämällä suuremmalle määrälle vapaaehtoisia annetaan haaste vahvistaa nämä olosuhteet. Kolmas ryhmä jaetaan joidenkin vapaaehtoisten kesken, jotka ovat olleet sairaita aikaisempien tutkimusten aikana ja joihinkin, jotka eivät ole aiemmin altistuneet.
Näytteitä otetaan altistuskannan erittymisen laajuuden ja altistuksen immuunivasteiden määrittämiseksi. Näihin kuuluvat sekä systeemisen että paikallisen suoliston immuniteetin mittaukset.
Päivitys toukokuussa 2010:
Tutkimuksen kliininen osa on saatu päätökseen, eikä siihen enää rekrytoida. Kokonaistulokset esiteltiin kahdessa kokouksessa, mukaan lukien Vaccines for enteric Diseases Espanjassa vuonna 2009 ja Yhdysvaltain ja Japanin lääketieteen konferenssissa kolerasta ja suolistosairauksista San Diegossa vuonna 2009. Vapaaehtoiset, jotka saivat pienemmän annoksen (7 logaritmia) sekä yön yli nopeasti, kehittyi ripuli, jonka kohtausaste oli >75%. Vapaaehtoiset, jotka altistettiin toisen kerran tällä annoksella, suojautuivat myöhemmältä sairaudelta. Vapaaehtoisten immunologinen arviointi jatkuu.
Päivitys marraskuusta 2011 Kolmen ensimmäisen kohortin tulokset julkaistiin vuonna 2011 (katso lainaus alla). Neljännen kohortin on tarkoitus ottaa mukaan arvioimaan vielä pienemmän 5 ja 6 logarin E coli -annoksen virulenssia. Suoritetaan samat menettelyt kuin aikaisemmissa kohortteissa.
Päivitys huhtikuulta 2013 5 tai 6 H10407-kannalla suoritetun altistuksen jälkeen hyökkäysasteet olivat alhaisemmat (noin 30 %). Niillä vapaaehtoisilla, joille kehittyi sairaus, vaikeusaste oli sama kuin suuremmilla annoksilla. kun nämä pienemmät annokset on saatu päätökseen, H10407:n annosvastekäyrä on valmis. Tulevia haastetutkimuksia varten käytetään 7 lokia H10407 bikarbonaattipuskurilla.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Yhdysvallat, 21205
- Center for Immunization Research, Johns Hopkins Bloomberg School of Public Heatlh
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Mies tai nainen 18–45-vuotiaat mukaan lukien.
- Fyysisen kokeen, laboratoriotestien ja sairaushistorian perusteella määritetty yleinen hyvä terveys.
- Laboratorioarvot hyväksyttävällä alueella täydelliselle verenkuvalle (CBC), alaniiniaminotransferaasille (ALT) ja seerumin kreatiniinille määritettynä PI:llä.
- Osoita protokollamenettelyjen ymmärtämistä ja ETEC-sairauden tuntemusta läpäisemällä kirjallinen koe (hyväksytty arvosana ≥ 70 %)
- Pystyy ja haluaa allekirjoittaa tietoisen suostumuksen.
- Opintojakson ajan voi osallistua.
- Vain naiset: Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi, käyttävät tutkimuksen aikana tehokasta ehkäisymenetelmää, mukaan lukien raittiutta, hormonaalista ehkäisyä, estettä, implantoitavia tai injektoivia ehkäisyvalmisteita.
Poissulkemiskriteerit:
- Kliinisesti merkittävä sairaus (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, krooniset sairaudet, immuunivastetta heikentävä sairaus, syöpä, diabetes, maha-suolikanavan sairaus, kuten peptinen haava, oireet tai todisteet aktiivisesta gastriitista tai gastroesofageaalisesta refluksitaudista, tulehduksellinen suolistosairaus)
- Todisteet immunoglobuliini A:n (IgA) puutteesta (seerumin IgA <5 tai määrityksen havaitsemisraja)
- Todisteet HIV:stä, hepatiitti B -viruksesta (HBV), hepatiitti C -viruksesta (HCV), sairaushistorian tai laboratoriotestien perusteella.
- Oireet, jotka ovat yhdenmukaisia matkustajan ripulin kanssa, kun matkustaa maihin, joissa ETEC- tai kolerainfektio on endeeminen (suurin osa kehitysmaista) kahden vuoden sisällä ennen tutkittavan aineen vastaanottamista, TAI suunniteltu matkustaminen endeemisiin maihin tutkimuksen keston aikana.
- Anamneesissa merkittävä psykiatrinen sairaus, joka on vaatinut sairaalahoitoa tai mikä tahansa itsemurhayritys viimeisen 2 vuoden aikana.
- Merkittävä huumeiden tai alkoholin väärinkäyttö, joka vaati sairaalahoitoa tai kuntoutusta viimeisen 2 vuoden aikana.
- Päätutkijan määrittämä näyttö merkittävästä huumeiden väärinkäytöstä toksisuusseulonnassa.
- Harvempi kuin 3 ulostetta viikossa tai enemmän kuin 3 ulosteita päivässä tavanomaisen tiheyden mukaisesti; löysät tai nestemäiset ulosteet muuten kuin satunnaisesti.
- Aiempi allerginen reaktio fluorokinoloneille, kotrimoksatsolille tai ampisilliinille/penisilliinille (pois lukien, jos allerginen kahdelle kolmesta).
- Anamneesi ripuli 2 viikkoa ennen tutkimusaineen saamista.
- Laksatiivien tai minkä tahansa mahalaukun pH:ta nostavan aineen viikoittainen käyttö.
- Antibioottien käyttö tutkimusaineen vastaanottamista edeltäneiden 7 päivän aikana.
- Protonipumpun estäjien, H2-salpaajien tai antasidien käyttö 48 tunnin sisällä tutkimusaineen vastaanottamisesta.
- Aiemmat rokotukset ETEC-, kolera- tai lämpölabiilitoksiini (LT) -toksiinia vastaan tai nauttiminen 5 vuoden sisällä.*
- Aikaisempiin ETEC H10407 -tutkimuksiin osallistumisen historia.*
- Minkä tahansa muun tutkimustuotteen käyttö 30 päivän sisällä ennen tutkimusaineen vastaanottamista tai suunniteltu käyttö aktiivisen tutkimusjakson aikana.
- Minkä tahansa lääkkeen, jonka tiedetään vaikuttavan immuunitoimintoihin (esim. kortikosteroidit) käyttö 30 päivän sisällä ennen tutkimusaineen vastaanottamista tai suunniteltua käyttöä aktiivisen tutkimusjakson aikana. (Paikalliset ja nivelensisäiset steroidit eivät sulje pois koehenkilöitä).
- Mikä tahansa muu ehto, joka tutkijan mielestä voi vaikuttaa tutkittavan turvallisuuteen tai häiritä koetta.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Ennaltaehkäisy
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Nelinkertaistaa
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: H10407 haaste 1
7 tai 8 logaritmia E. coli -kannasta H10407 CeraVacx-puskurilla
|
7 tai 8 logaritmia bakteereista bikarbonaattipuskurilla
Bakteerit 8 lokin annoksessa CeraVacx-puskurilla
Bakteerit 7 lokin annoksessa ja CeraVacx-puskuri
|
|
Kokeellinen: H10407 haaste 2
7 tai 8 log E. coli -kantaa H10407 bikarbonaattipuskurilla
|
7 tai 8 logaritmia bakteereista bikarbonaattipuskurilla
Bakteerit 8 lokin annoksessa CeraVacx-puskurilla
Bakteerit 7 lokin annoksessa ja CeraVacx-puskuri
|
|
Kokeellinen: H10407 haaste 3
6 log E. coli H10407 bikarbonaattipuskurilla
|
7 tai 8 logaritmia bakteereista bikarbonaattipuskurilla
Bakteerit 8 lokin annoksessa CeraVacx-puskurilla
Bakteerit 7 lokin annoksessa ja CeraVacx-puskuri
|
|
Kokeellinen: H10407 haaste 4
5 log E. coli H10407 bikarbonaattipuskurilla
|
Bakteerit 8 log:n annoksena bikarbonaattipuskurilla
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Keskivaikean tai vaikean ripulin esiintyminen
Aikaikkuna: 5 päivää
|
5 päivää
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Vasta-ainevaste koleratoksiini b -alayksikölle, lipopolysakkaridille ja kolonisaatiotekijän antigeenille
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
6 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Clayton Harro, M.D., Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- McKenzie R, Bourgeois AL, Engstrom F, Hall E, Chang HS, Gomes JG, Kyle JL, Cassels F, Turner AK, Randall R, Darsley M, Lee C, Bedford P, Shimko J, Sack DA. Comparative safety and immunogenicity of two attenuated enterotoxigenic Escherichia coli vaccine strains in healthy adults. Infect Immun. 2006 Feb;74(2):994-1000. doi: 10.1128/IAI.74.2.994-1000.2006.
- Sack DA, Shimko J, Sack RB, Gomes JG, MacLeod K, O'Sullivan D, Spriggs D. Comparison of alternative buffers for use with a new live oral cholera vaccine, Peru-15, in outpatient volunteers. Infect Immun. 1997 Jun;65(6):2107-11. doi: 10.1128/iai.65.6.2107-2111.1997.
- DuPont HL, Formal SB, Hornick RB, Snyder MJ, Libonati JP, Sheahan DG, LaBrec EH, Kalas JP. Pathogenesis of Escherichia coli diarrhea. N Engl J Med. 1971 Jul 1;285(1):1-9. doi: 10.1056/NEJM197107012850101. No abstract available.
- Qadri F, Saha A, Ahmed T, Al Tarique A, Begum YA, Svennerholm AM. Disease burden due to enterotoxigenic Escherichia coli in the first 2 years of life in an urban community in Bangladesh. Infect Immun. 2007 Aug;75(8):3961-8. doi: 10.1128/IAI.00459-07. Epub 2007 Jun 4.
- Qadri F, Ahmed T, Ahmed F, Begum YA, Sack DA, Svennerholm AM; PTE Study Group. Reduced doses of oral killed enterotoxigenic Escherichia coli plus cholera toxin B subunit vaccine is safe and immunogenic in Bangladeshi infants 6-17 months of age: dosing studies in different age groups. Vaccine. 2006 Mar 6;24(10):1726-33. doi: 10.1016/j.vaccine.2005.08.110. Epub 2005 Oct 10.
- Qadri F, Svennerholm AM, Faruque AS, Sack RB. Enterotoxigenic Escherichia coli in developing countries: epidemiology, microbiology, clinical features, treatment, and prevention. Clin Microbiol Rev. 2005 Jul;18(3):465-83. doi: 10.1128/CMR.18.3.465-483.2005.
- Harro C, Chakraborty S, Feller A, DeNearing B, Cage A, Ram M, Lundgren A, Svennerholm AM, Bourgeois AL, Walker RI, Sack DA. Refinement of a human challenge model for evaluation of enterotoxigenic Escherichia coli vaccines. Clin Vaccine Immunol. 2011 Oct;18(10):1719-27. doi: 10.1128/CVI.05194-11. Epub 2011 Aug 18.
- Chakraborty S, Harro C, DeNearing B, Brubaker J, Connor S, Maier N, Dally L, Flores J, Bourgeois AL, Walker R, Sack DA. Impact of lower challenge doses of enterotoxigenic Escherichia coli on clinical outcome, intestinal colonization and immune responses in adult volunteers. PLoS Negl Trop Dis. 2018 Apr 27;12(4):e0006442. doi: 10.1371/journal.pntd.0006442. eCollection 2018 Apr.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvio)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- CIR259
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .