Lågdosutmaningsmodell med enterotoxigen E Coli
Validering av lågdos ETEC-utmaningsmodell hos vuxna i USA och återutmaning av immunförsvarspersoner med en homolog ETEC-stam (H10407)
Denna studie kommer att validera en modell för att testa nya vacciner utformade för att skydda mot tarminfektioner med enterotoxigen Escherichia coli (ETEC). ETEC är en av de vanligaste orsakerna till diarré i utvecklingsländer och är en vanlig orsak till resenärers diarré. Vacciner utvecklas nu och deras utveckling kommer att underlättas om vi har en giltig modell för att testa dessa vacciner på frivilliga människor. Vi räknar med att de nya vaccinerna kommer att ges till frivilliga och de kommer sedan att ges en dos av virulenta ETEC-bakterier. Om vaccinet är effektivt ska frivilliga inte utveckla diarré, men om vaccinet inte är effektivt kommer frivilliga att ha diarré i några dagar.
Under denna studie kommer vi att validera en minsta dos av virulenta ETEC-bakterier som är tillräcklig för att orsaka diarré hos friska vuxna frivilliga och för att identifiera tillstånd som kan göra denna modell tillförlitlig.
Vi kommer också att avgöra, i en uppföljningsgrupp av frivilliga, om exponering för ETEC-bakterier tidigare kommer att skydda mot en efterföljande sjukdom när de exponeras för samma bakterier en andra gång. Vi tror att den tidigare exponerade gruppen kommer att skyddas och vi kommer att studera immunsvaret på dessa exponeringar för att hjälpa till att designa vacciner som kan åstadkomma denna typ av skydd.
Studieöversikt
Status
Betingelser
Detaljerad beskrivning
Detta är en studie där friska vuxna slutenvårdsvolontärer kommer att utmanas med Escherichia coli, stam H10407 under olika tillstånd. Studien har följande mål.
- Att identifiera en reviderad uppsättning procedurer för ETEC H10407-utmaningsmodellen som tillåter en ympdos <108 organismer, och som kommer att orsaka diarré hos 50 % eller fler av försökspersonerna utan att orsaka diarré med hög produktion, vilket bestäms av avföringsvolymer eller tecken och symtom associerade med hypovolemi.
- För att mäta slemhinnor och systemiska immunsvar mot ETEC H10407 hos naiva och immunförsvarspersoner.
- För att bestämma i vilken utsträckning nyligen genomförd tarmsjukdom på grund av ETEC H10407 kommer att skydda försökspersoner mot diarré när de återutsätts med H10407.
- För att bestämma i vilken utsträckning mukosala och/eller systemiska antikroppssvar efter ETEC H10407-diarré förutsäger skydd i en re-challenge-studie.
Studien är uppdelad i 4 kohorter. Den första kohorten kommer att testa fyra tillstånd för dos och buffert för utmaningen. Genom att använda de villkor som verkar vara bäst, kommer ett större antal frivilliga att få denna utmaning att validera dessa villkor. Den tredje gruppen kommer att delas upp mellan några frivilliga som varit sjuka under tidigare studier och några som inte varit utsatta tidigare.
Prover kommer att tas för att bestämma graden av utsöndring av provokationsstammen och immunsvaret på utmaningen. Dessa kommer att innefatta mätningar av både systemisk och lokal tarmimmunitet.
Uppdatering från maj 2010:
Den kliniska delen av studien har slutförts och rekryteras inte längre. De övergripande resultaten presenterades vid två möten, inklusive Vaccines for Enteric Diseases i Spanien 2009 och den amerikanska och japanska medicinska konferensen om kolera och enterisk sjukdom i San Diego 2009. Frivilliga som fick den lägre dosen (7 stockar) tillsammans med en fasta över natten utvecklade diarré med en attackfrekvens på >75 %. Frivilliga som utmanades en andra gång med denna dos skyddades från efterföljande sjukdom. Immunologisk bedömning av frivilliga fortsätter.
Uppdatering från november 2011 Resultaten från de tre första kohorterna publicerades 2011 (se citat nedan). En fjärde kohort planeras att registreras för att utvärdera virulensen av en ännu lägre dos på 5 och 6 log E coli. Samma procedurer kommer att genomföras som med tidigare kohorter.
Uppdatering från april 2013 Efter provokation med 5 eller 6 loggar av stam H10407 var attackfrekvensen lägre (cirka 30%). Bland de frivilliga som utvecklade sjukdom var svårighetsgraden densamma som vid högre doser. fullbordandet av dessa lägre doser fullbordar dosresponskurvan för H10407. För framtida utmaningsstudier kommer 7 stockar H10407 med bikarbonatbuffert att användas.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 1
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Förenta staterna, 21205
- Center for Immunization Research, Johns Hopkins Bloomberg School of Public Heatlh
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Man eller kvinna mellan 18 och 45 år, inklusive.
- Allmänt god hälsa, enligt fysisk undersökning, laboratorietester och medicinsk historia.
- Laboratorievärden inom acceptabelt intervall för fullständigt blodvärde (CBC), alaninaminotransferas (ALT) och serumkreatinin enligt PI.
- Visa förståelse för protokollprocedurerna och kunskap om ETEC-sjukdom genom att godkänna ett skriftligt prov (godkänt betyg ≥ 70%)
- Kan och vill underteckna ett informerat samtycke.
- Tillgänglig att delta under studiens längd.
- Endast kvinnor: Kvinnor i fertil ålder kommer att använda en effektiv preventivmetod under studien, inklusive abstinens, hormonell preventivmedel, barriär, implanterbara eller injicerbara medel.
Exklusions kriterier:
- Förekomst av ett kliniskt signifikant medicinskt tillstånd (inklusive men inte begränsat till några kroniska sjukdomar, immunsuppressiv sjukdom, cancer, diabetes, gastrointestinala sjukdomar, såsom magsår, symtom eller tecken på aktiv gastrit eller gastroesofageal refluxsjukdom, inflammatorisk tarmsjukdom)
- Bevis på immunglobulin A (IgA) brist (serum IgA <5 eller gräns för detektion av analys)
- Bevis på HIV, hepatit B-virus (HBV), hepatit C-virus (HCV), genom medicinsk historia eller laboratorietester.
- Symtom som överensstämmer med resandediarré samtidigt med resor till länder där ETEC- eller kolerainfektion är endemisk (de flesta av utvecklingsländerna) inom två år före mottagandet av undersökningsmedel, ELLER planerade resor till endemiska länder under rättegångens längd.
- Historik av betydande psykiatrisk sjukdom som kräver sjukhusvistelse eller självmordsförsök under de senaste 2 åren.
- Historik av betydande drog- eller alkoholmissbruk som kräver sjukhusvistelse eller rehabilitering under de senaste 2 åren.
- Bevis på betydande drogmissbruk, som fastställts av huvudutredaren, på toxicitetsscreening.
- Färre än 3 avföringar per vecka eller mer än 3 avföring per dag som den vanliga frekvensen; lös eller flytande avföring annat än då och då.
- Historik med allergisk reaktion mot fluorokinoloner, cotrimoxazol eller ampicillin/penicillin (utesluts om allergisk mot två av tre).
- Historik av diarré under de två veckorna före mottagandet av prövningsmedlet.
- Veckovis användning av laxermedel eller något medel som ökar magsäckens pH.
- Användning av antibiotika under de 7 dagarna före mottagandet av prövningsmedlet.
- Användning av protonpumpshämmare, H2-blockerare eller antacida inom 48 timmar efter mottagandet av prövningsmedlet.
- Historik med vaccination för eller intag av ETEC, kolera eller värmelabilt toxin (LT) toxin inom 5 år.*
- Historik om deltagande i tidigare ETEC H10407 forskningsstudier.*
- Användning av någon annan prövningsprodukt inom 30 dagar före mottagandet av prövningsmedlet, eller planerad användning under den aktiva studieperioden.
- Användning av någon medicin som är känd för att påverka immunfunktionen (t.ex. kortikosteroider) inom 30 dagar före mottagande av prövningsmedel eller planerad användning under den aktiva studieperioden. (Topiska och intraartikulära steroider utesluter inte försökspersoner).
- Alla andra tillstånd, som enligt utredarens uppfattning kan påverka försökspersonens säkerhet eller störa prövningen.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Förebyggande
- Tilldelning: Randomiserad
- Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
- Maskning: Fyrdubbla
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: H10407 utmaning 1
7 eller 8 loggar av E. coli stam H10407 med CeraVacx buffert
|
7 eller 8 loggar av bakterierna med bikarbonatbuffert
Bakterier i en dos av 8 stockar med CeraVacx-buffert
Bakterier i en dos av 7 stockar och CeraVacx buffert
|
|
Experimentell: H10407 utmaning 2
7 eller 8 loggar av E. coli stam H10407 med bikarbonatbuffert
|
7 eller 8 loggar av bakterierna med bikarbonatbuffert
Bakterier i en dos av 8 stockar med CeraVacx-buffert
Bakterier i en dos av 7 stockar och CeraVacx buffert
|
|
Experimentell: H10407 utmaning 3
6 stockar E. coli H10407 med bikarbonatbuffert
|
7 eller 8 loggar av bakterierna med bikarbonatbuffert
Bakterier i en dos av 8 stockar med CeraVacx-buffert
Bakterier i en dos av 7 stockar och CeraVacx buffert
|
|
Experimentell: H10407 utmaning 4
5 stockar E. coli H10407 med bikarbonatbuffert
|
Bakterier i en dos av 8 stockar med bikarbonatbuffert
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Tidsram |
|---|---|
|
Förekomst av måttlig eller svår diarré
Tidsram: 5 dagar
|
5 dagar
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Tidsram |
|---|---|
|
Antikroppssvar mot koleratoxin b-subenhet, Lipopolysackarid och kolonisationsfaktorantigen
Tidsram: 6 månader
|
6 månader
|
Samarbetspartners och utredare
Samarbetspartners
Utredare
- Huvudutredare: Clayton Harro, M.D., Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health
Publikationer och användbara länkar
Allmänna publikationer
- McKenzie R, Bourgeois AL, Engstrom F, Hall E, Chang HS, Gomes JG, Kyle JL, Cassels F, Turner AK, Randall R, Darsley M, Lee C, Bedford P, Shimko J, Sack DA. Comparative safety and immunogenicity of two attenuated enterotoxigenic Escherichia coli vaccine strains in healthy adults. Infect Immun. 2006 Feb;74(2):994-1000. doi: 10.1128/IAI.74.2.994-1000.2006.
- Sack DA, Shimko J, Sack RB, Gomes JG, MacLeod K, O'Sullivan D, Spriggs D. Comparison of alternative buffers for use with a new live oral cholera vaccine, Peru-15, in outpatient volunteers. Infect Immun. 1997 Jun;65(6):2107-11. doi: 10.1128/iai.65.6.2107-2111.1997.
- DuPont HL, Formal SB, Hornick RB, Snyder MJ, Libonati JP, Sheahan DG, LaBrec EH, Kalas JP. Pathogenesis of Escherichia coli diarrhea. N Engl J Med. 1971 Jul 1;285(1):1-9. doi: 10.1056/NEJM197107012850101. No abstract available.
- Qadri F, Saha A, Ahmed T, Al Tarique A, Begum YA, Svennerholm AM. Disease burden due to enterotoxigenic Escherichia coli in the first 2 years of life in an urban community in Bangladesh. Infect Immun. 2007 Aug;75(8):3961-8. doi: 10.1128/IAI.00459-07. Epub 2007 Jun 4.
- Qadri F, Ahmed T, Ahmed F, Begum YA, Sack DA, Svennerholm AM; PTE Study Group. Reduced doses of oral killed enterotoxigenic Escherichia coli plus cholera toxin B subunit vaccine is safe and immunogenic in Bangladeshi infants 6-17 months of age: dosing studies in different age groups. Vaccine. 2006 Mar 6;24(10):1726-33. doi: 10.1016/j.vaccine.2005.08.110. Epub 2005 Oct 10.
- Qadri F, Svennerholm AM, Faruque AS, Sack RB. Enterotoxigenic Escherichia coli in developing countries: epidemiology, microbiology, clinical features, treatment, and prevention. Clin Microbiol Rev. 2005 Jul;18(3):465-83. doi: 10.1128/CMR.18.3.465-483.2005.
- Harro C, Chakraborty S, Feller A, DeNearing B, Cage A, Ram M, Lundgren A, Svennerholm AM, Bourgeois AL, Walker RI, Sack DA. Refinement of a human challenge model for evaluation of enterotoxigenic Escherichia coli vaccines. Clin Vaccine Immunol. 2011 Oct;18(10):1719-27. doi: 10.1128/CVI.05194-11. Epub 2011 Aug 18.
- Chakraborty S, Harro C, DeNearing B, Brubaker J, Connor S, Maier N, Dally L, Flores J, Bourgeois AL, Walker R, Sack DA. Impact of lower challenge doses of enterotoxigenic Escherichia coli on clinical outcome, intestinal colonization and immune responses in adult volunteers. PLoS Negl Trop Dis. 2018 Apr 27;12(4):e0006442. doi: 10.1371/journal.pntd.0006442. eCollection 2018 Apr.
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Uppskatta)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Uppskatta)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- CIR259
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .