Lavdosis udfordringsmodel med enterotoksigen E Coli
Validering af lavdosis ETEC-udfordringsmodel i amerikanske voksne og genudfordring af immune forsøgspersoner med en homolog ETEC-stamme (H10407)
Denne undersøgelse vil validere en model til at teste nye vacciner designet til at beskytte mod tarminfektioner med enterotoksigen Escherichia coli (ETEC). ETEC er en af de mest almindelige årsager til diarré i udviklingslande og er en almindelig årsag til rejsendes diarré. Vacciner er nu ved at blive udviklet, og deres udvikling vil blive lettet, hvis vi har en valid model til at teste disse vacciner på frivillige mennesker. Vi forventer, at de nye vacciner vil blive givet til frivillige, og de vil derefter få en dosis virulente ETEC-bakterier. Hvis vaccinen er effektiv, bør de frivillige ikke udvikle diarré, men hvis vaccinen ikke er effektiv, vil de frivillige have diarré i et par dage.
I løbet af denne undersøgelse vil vi validere en minimumsdosis af virulente ETEC-bakterier, som er tilstrækkelig til at forårsage diarré hos raske voksne frivillige og til at identificere forhold, der kan gøre denne model pålidelig.
Vi vil også i en opfølgningsgruppe af frivillige afgøre, om det at blive udsat for ETEC-bakterien tidligere vil beskytte mod en efterfølgende sygdom, når de udsættes for de samme bakterier anden gang. Vi mener, at den tidligere eksponerede gruppe vil blive beskyttet, og vi vil studere immunresponsen på disse eksponeringer for at hjælpe med at designe vacciner, der kan opnå denne form for beskyttelse.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Detaljeret beskrivelse
Dette er en undersøgelse, hvor raske voksne indlagte frivillige vil blive udfordret med Escherichia coli, stamme H10407 under forskellige tilstande. Undersøgelsen har følgende mål.
- At identificere et revideret sæt procedurer for ETEC H10407-udfordringsmodellen, som vil tillade en inokulumdosis <108 organismer, og som vil forårsage diarré hos 50 % eller flere af forsøgspersonerne uden at forårsage høj output-diarré, som bestemt af afføringsvolumener eller tegn og symptomer forbundet med hypovolæmi.
- Til måling af slimhinde- og systemisk immunrespons på ETEC H10407 hos naive og immune personer.
- For at bestemme, i hvilket omfang nylige tarmsygdomme på grund af ETEC H10407 vil beskytte forsøgspersoner mod diarré, når de genudfordres med H10407.
- For at bestemme, i hvilket omfang slimhinde- og/eller systemiske antistofresponser efter ETEC H10407-diarré er forudsigelige for beskyttelse i en re-challenge-undersøgelse.
Undersøgelsen er opdelt i 4 kohorter. Den første kohorte vil teste fire betingelser for dosis og buffer til udfordringen. Ved at bruge de forhold, der ser ud til at være bedst, vil et større antal frivillige få denne udfordring til at validere disse forhold. Den tredje gruppe vil blive delt mellem nogle frivillige, der har været syge under tidligere studier, og nogle, der ikke har været eksponeret før.
Prøver vil blive indhentet for at bestemme omfanget af udskillelse af udfordringsstammen og immunresponserne på udfordringen. Disse vil omfatte målinger af både systemisk og lokal tarmimmunitet.
Opdatering fra maj 2010:
Den kliniske del af undersøgelsen er afsluttet og rekrutterer ikke længere. De overordnede resultater blev præsenteret på to møder, herunder Vaccines for Enteric Diseases i Spanien i 2009 og US-Japan Medical Science-konferencen om Kolera og Enteric Disease i San Diego i 2009. Frivillige, der modtog den lavere dosis (7 logs) sammen med en faste natten over udviklede diarré med en angrebsrate på >75 %. Frivillige, der blev udfordret en anden gang med denne dosis, blev beskyttet mod efterfølgende sygdom. Immunologisk vurdering af de frivillige fortsætter.
Opdatering fra november 2011 Resultaterne af de første tre kohorter blev offentliggjort i 2011 (se citat nedenfor). En fjerde kohorte er planlagt til at blive indskrevet for at evaluere virulensen af en endnu lavere dosis på 5 og 6 log E coli. De samme procedurer vil blive udført som med tidligere kohorter.
Opdatering fra april 2013 Efter udfordring med 5 eller 6 logfiler af stamme H10407 var angrebsraterne lavere (ca. 30%). Blandt de frivillige, der udviklede sygdom, var sværhedsgraden den samme som ved højere doser. færdiggørelse af disse lavere doser fuldender dosisresponskurven for H10407. Til fremtidige udfordringsundersøgelser vil der blive brugt 7 log H10407 med bicarbonatbuffer.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Fase 1
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Forenede Stater, 21205
- Center for Immunization Research, Johns Hopkins Bloomberg School of Public Heatlh
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Mand eller kvinde mellem 18 og 45 år, inklusive.
- Generelt godt helbred, som bestemt ved fysisk undersøgelse, laboratorieundersøgelser og sygehistorie.
- Laboratorieværdier inden for acceptabelt interval for fuldstændig blodtælling (CBC), Alanin Aminotransferase (ALT) og serumkreatinin som bestemt af PI.
- Demonstrere forståelse af protokolprocedurerne og viden om ETEC sygdom ved at bestå en skriftlig eksamen (bestået karakter ≥ 70%)
- Kan og er villig til at underskrive et informeret samtykke.
- Mulighed for at deltage i undersøgelsens længde.
- Kun kvinder: Kvinder i den fødedygtige alder vil bruge en effektiv præventionsmetode under undersøgelsen, herunder abstinens, hormonel prævention, barriere, implanterbare eller injicerbare.
Ekskluderingskriterier:
- Tilstedeværelse af en klinisk signifikant medicinsk tilstand (herunder, men ikke begrænset til, kroniske sygdomme, immunsuppressiv sygdom, cancer, diabetes, gastrointestinale sygdom, såsom mavesår, symptomer eller tegn på aktiv gastritis eller gastroøsofageal reflukssygdom, inflammatorisk tarmsygdom)
- Bevis på immunglobulin A (IgA) mangel (serum IgA <5 eller grænse for detektion af assay)
- Bevis for HIV, hepatitis B-virus (HBV), hepatitis C-virus (HCV), ved sygehistorie eller laboratorieundersøgelser.
- Symptomer, der stemmer overens med Traveler's Diarrhea samtidig med rejser til lande, hvor ETEC- eller kolerainfektion er endemisk (det meste af udviklingslandene) inden for to år før modtagelse af forsøgsmiddel, ELLER planlagte rejser til endemiske lande i løbet af forsøget.
- Anamnese med betydelig psykiatrisk sygdom, der kræver indlæggelse eller selvmordsforsøg inden for de seneste 2 år.
- Anamnese med betydeligt stof- eller alkoholmisbrug, der kræver indlæggelse eller genoptræning inden for de seneste 2 år.
- Beviser for betydeligt stofmisbrug, som bestemt af den primære efterforsker, på toksicitetsscreening.
- Færre end 3 afføringer om ugen eller mere end 3 afføringer om dagen som den sædvanlige hyppighed; løs eller flydende afføring andet end lejlighedsvis.
- Anamnese med allergisk reaktion på fluoroquinoloner, cotrimoxazol eller ampicillin/penicillin (udelukket hvis allergisk over for to af tre).
- Anamnese med diarré i de 2 uger før modtagelse af forsøgsmiddel.
- Ugentlig brug af afføringsmidler eller ethvert middel, der øger gastrisk pH.
- Brug af antibiotika i de 7 dage før modtagelse af forsøgsmiddel.
- Brug af protonpumpehæmmere, H2-blokkere eller antacida inden for 48 timer efter modtagelse af forsøgsmiddel.
- Anamnese med vaccination for eller indtagelse af ETEC, kolera eller varmelabilt toksin (LT) toksin inden for 5 år.*
- Historie om deltagelse i tidligere ETEC H10407 forskningsundersøgelser.*
- Brug af ethvert andet forsøgsprodukt inden for 30 dage før modtagelse af forsøgsmiddel eller planlagt brug i den aktive undersøgelsesperiode.
- Brug af enhver medicin, der vides at påvirke immunfunktionen (f.eks. kortikosteroider) inden for 30 dage før modtagelse af forsøgsmiddel eller planlagt brug i den aktive undersøgelsesperiode. (Topiske og intraartikulære steroider vil ikke udelukke forsøgspersoner).
- Enhver anden tilstand, som efter efterforskerens mening kan påvirke forsøgspersonens sikkerhed eller forstyrre forsøget.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Forebyggelse
- Tildeling: Randomiseret
- Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
- Maskning: Firedobbelt
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: H10407 udfordring 1
7 eller 8 logs af E. coli stamme H10407 med CeraVacx buffer
|
7 eller 8 logs af bakterierne med bicarbonatbuffer
Bakterier i en dosis på 8 logs med CeraVacx buffer
Bakterier i en dosis på 7 logs og CeraVacx buffer
|
|
Eksperimentel: H10407 udfordring 2
7 eller 8 logs af E. coli stamme H10407 med bicarbonatbuffer
|
7 eller 8 logs af bakterierne med bicarbonatbuffer
Bakterier i en dosis på 8 logs med CeraVacx buffer
Bakterier i en dosis på 7 logs og CeraVacx buffer
|
|
Eksperimentel: H10407 udfordring 3
6 logs E. coli H10407 med bicarbonatbuffer
|
7 eller 8 logs af bakterierne med bicarbonatbuffer
Bakterier i en dosis på 8 logs med CeraVacx buffer
Bakterier i en dosis på 7 logs og CeraVacx buffer
|
|
Eksperimentel: H10407 udfordring 4
5 logs E. coli H10407 med bicarbonatbuffer
|
Bakterier i en dosis på 8 logs med bikarbonatbuffer
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
Forekomst af moderat eller svær diarré
Tidsramme: 5 dage
|
5 dage
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
Antistofrespons på Koleratoksin b-underenhed, Lipopolysaccharid og koloniseringsfaktorantigen
Tidsramme: 6 måneder
|
6 måneder
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Samarbejdspartnere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Clayton Harro, M.D., Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health
Publikationer og nyttige links
Generelle publikationer
- McKenzie R, Bourgeois AL, Engstrom F, Hall E, Chang HS, Gomes JG, Kyle JL, Cassels F, Turner AK, Randall R, Darsley M, Lee C, Bedford P, Shimko J, Sack DA. Comparative safety and immunogenicity of two attenuated enterotoxigenic Escherichia coli vaccine strains in healthy adults. Infect Immun. 2006 Feb;74(2):994-1000. doi: 10.1128/IAI.74.2.994-1000.2006.
- Sack DA, Shimko J, Sack RB, Gomes JG, MacLeod K, O'Sullivan D, Spriggs D. Comparison of alternative buffers for use with a new live oral cholera vaccine, Peru-15, in outpatient volunteers. Infect Immun. 1997 Jun;65(6):2107-11. doi: 10.1128/iai.65.6.2107-2111.1997.
- DuPont HL, Formal SB, Hornick RB, Snyder MJ, Libonati JP, Sheahan DG, LaBrec EH, Kalas JP. Pathogenesis of Escherichia coli diarrhea. N Engl J Med. 1971 Jul 1;285(1):1-9. doi: 10.1056/NEJM197107012850101. No abstract available.
- Qadri F, Saha A, Ahmed T, Al Tarique A, Begum YA, Svennerholm AM. Disease burden due to enterotoxigenic Escherichia coli in the first 2 years of life in an urban community in Bangladesh. Infect Immun. 2007 Aug;75(8):3961-8. doi: 10.1128/IAI.00459-07. Epub 2007 Jun 4.
- Qadri F, Ahmed T, Ahmed F, Begum YA, Sack DA, Svennerholm AM; PTE Study Group. Reduced doses of oral killed enterotoxigenic Escherichia coli plus cholera toxin B subunit vaccine is safe and immunogenic in Bangladeshi infants 6-17 months of age: dosing studies in different age groups. Vaccine. 2006 Mar 6;24(10):1726-33. doi: 10.1016/j.vaccine.2005.08.110. Epub 2005 Oct 10.
- Qadri F, Svennerholm AM, Faruque AS, Sack RB. Enterotoxigenic Escherichia coli in developing countries: epidemiology, microbiology, clinical features, treatment, and prevention. Clin Microbiol Rev. 2005 Jul;18(3):465-83. doi: 10.1128/CMR.18.3.465-483.2005.
- Harro C, Chakraborty S, Feller A, DeNearing B, Cage A, Ram M, Lundgren A, Svennerholm AM, Bourgeois AL, Walker RI, Sack DA. Refinement of a human challenge model for evaluation of enterotoxigenic Escherichia coli vaccines. Clin Vaccine Immunol. 2011 Oct;18(10):1719-27. doi: 10.1128/CVI.05194-11. Epub 2011 Aug 18.
- Chakraborty S, Harro C, DeNearing B, Brubaker J, Connor S, Maier N, Dally L, Flores J, Bourgeois AL, Walker R, Sack DA. Impact of lower challenge doses of enterotoxigenic Escherichia coli on clinical outcome, intestinal colonization and immune responses in adult volunteers. PLoS Negl Trop Dis. 2018 Apr 27;12(4):e0006442. doi: 10.1371/journal.pntd.0006442. eCollection 2018 Apr.
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Skøn)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Skøn)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- CIR259
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .
Kliniske forsøg med Diarré
-
Merck Sharp & Dohme LLCAfsluttetClostridium Difficile Associated Diarrhea (CDAD)
-
Merck Sharp & Dohme LLCAfsluttetClostridium Difficile Associated Diarrhea (CDAD)
-
PharmaPlanter Technologies IncIkke rekrutterer endnuIrritabel tyktarm (IBS) | Clostridioides Difficile-infektion | Irritable Towel Syndrome, Diarrhea-Predominant (IBS-D) | Gentagne Clostridioides difficile infektion (RCDI) | Fækal mikrobiota -terapi (FMT)