Model prowokacyjny z niską dawką z enterotoksyczną E. coli
Walidacja modelu prowokacji niską dawką ETEC u dorosłych w USA i ponowna prowokacja osób z odpornością z homologicznym szczepem ETEC (H10407)
Badanie to zwaliduje model testowania nowych szczepionek zaprojektowanych w celu ochrony przed infekcjami jelitowymi enterotoksyczną Escherichia coli (ETEC). ETEC jest jedną z najczęstszych przyczyn biegunki w krajach rozwijających się i jest częstą przyczyną biegunki podróżnych. Obecnie opracowywane są szczepionki, a ich rozwój będzie ułatwiony, jeśli będziemy mieli ważny model testowania tych szczepionek na ochotnikach. Przewidujemy, że nowe szczepionki zostaną podane ochotnikom, a następnie otrzymają dawkę zjadliwych bakterii ETEC. Jeśli szczepionka jest skuteczna, u ochotników nie powinna wystąpić biegunka, ale jeśli szczepionka nie jest skuteczna, ochotnicy będą mieli biegunkę przez kilka dni.
Podczas tego badania zwalidujemy minimalną dawkę zjadliwych bakterii ETEC, która jest wystarczająca do wywołania biegunki u zdrowych dorosłych ochotników i zidentyfikujemy warunki, które mogą sprawić, że ten model będzie wiarygodny.
Ustalimy również, w grupie kontrolnej ochotników, czy wcześniejsze narażenie na bakterie ETEC ochroni ich przed kolejną chorobą, gdy zostaną narażeni na tę samą bakterię po raz drugi. Wierzymy, że wcześniej narażona grupa będzie chroniona i będziemy badać odpowiedź immunologiczną na te ekspozycje, aby pomóc zaprojektować szczepionki, które mogą zapewnić tego rodzaju ochronę.
Przegląd badań
Status
Warunki
Szczegółowy opis
Jest to badanie, w którym zdrowi dorośli ochotnicy przebywający w szpitalu zostaną poddani prowokacji z Escherichia coli, szczep H10407 w różnych warunkach. Badanie ma następujące cele.
- Zidentyfikować poprawiony zestaw procedur dla modelu prowokacji ETEC H10407, który pozwoli na podanie dawki inokulum <108 organizmów i który spowoduje biegunkę u 50% lub więcej pacjentów bez powodowania biegunki z dużą ilością wydalania, co określono na podstawie objętości lub oznak wydalania stolca i objawy związane z hipowolemią.
- Do pomiaru śluzówkowych i ogólnoustrojowych odpowiedzi immunologicznych na ETEC H10407 u osób naiwnych i uodpornionych.
- Określenie stopnia, w jakim niedawno przebyta choroba jelit spowodowana ETEC H10407 ochroni pacjentów przed biegunką po ponownej ekspozycji na H10407.
- Określenie stopnia, w jakim odpowiedzi śluzówkowe i/lub ogólnoustrojowe przeciwciał po biegunce ETEC H10407 są predykcyjne dla ochrony w badaniu ponownego prowokacji.
Badanie podzielone jest na 4 kohorty. Pierwsza kohorta przetestuje cztery warunki dawki i buforu do prowokacji. Korzystając z warunków, które wydają się najlepsze, większa liczba ochotników otrzyma wyzwanie, aby zweryfikować te warunki. Trzecia grupa zostanie podzielona na część ochotników, którzy chorowali podczas poprzednich badań i tych, którzy nie byli wcześniej narażeni.
Pobrane zostaną próbki w celu określenia stopnia wydalania szczepu prowokującego i odpowiedzi immunologicznej na prowokację. Obejmą one pomiary ogólnoustrojowej i miejscowej odporności jelitowej.
Aktualizacja z maja 2010 r.:
Kliniczna część badania została zakończona i nie jest już rekrutowana. Ogólne wyniki zostały zaprezentowane na dwóch spotkaniach, w tym na konferencji dotyczącej szczepionek przeciwko chorobom jelitowym w Hiszpanii w 2009 r. oraz amerykańsko-japońskiej konferencji nauk medycznych na temat cholery i chorób jelitowych w San Diego w 2009 r. Ochotnicy, którzy otrzymali niższą dawkę (7 log), wraz z nocną szybko rozwiniętą biegunką ze wskaźnikiem napadów >75%. Ochotnicy, którym po raz drugi podano tę dawkę, byli chronieni przed kolejną chorobą. Trwa ocena immunologiczna ochotników.
Aktualizacja z listopada 2011 r. Wyniki pierwszych trzech kohort zostały opublikowane w 2011 r. (patrz cytat poniżej). Planuje się włączenie czwartej kohorty w celu oceny zjadliwości jeszcze niższej dawki 5 i 6 log E coli. Zostaną przeprowadzone te same procedury, co w przypadku wcześniejszych kohort.
Aktualizacja z kwietnia 2013 r. Po prowokacji 5 lub 6 kłodami szczepu H10407 wskaźniki ataku były niższe (około 30%). Wśród ochotników, u których rozwinęła się choroba, nasilenie było takie samo jak przy wyższych dawkach. uzupełnienie tych niższych dawek uzupełnia krzywą odpowiedzi na dawkę dla H10407. Do przyszłych badań prowokacyjnych zostanie użytych 7 logów H10407 z buforem wodorowęglanowym.
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Faza
- Faza 1
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Stany Zjednoczone, 21205
- Center for Immunization Research, Johns Hopkins Bloomberg School of Public Heatlh
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Płeć kwalifikująca się do nauki
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Mężczyzna lub kobieta w wieku od 18 do 45 lat włącznie.
- Ogólny dobry stan zdrowia, określony na podstawie badania fizykalnego, badań laboratoryjnych i historii medycznej.
- Wartości laboratoryjne w dopuszczalnym zakresie dla pełnej morfologii krwi (CBC), aminotransferazy alaninowej (ALT) i kreatyniny w surowicy, określone przez PI.
- Wykazać się zrozumieniem procedur protokołu i znajomością choroby ETEC poprzez zdanie egzaminu pisemnego (ocena zaliczenia ≥ 70%)
- Zdolność i chęć podpisania świadomej zgody.
- Możliwość uczestnictwa przez cały czas trwania badania.
- Tylko kobiety: Kobiety w wieku rozrodczym będą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas badania, w tym abstynencję, antykoncepcję hormonalną, barierę, implanty lub zastrzyki.
Kryteria wyłączenia:
- Obecność klinicznie istotnego stanu medycznego (w tym między innymi chorób przewlekłych, chorób immunosupresyjnych, raka, cukrzycy, chorób żołądkowo-jelitowych, takich jak wrzód trawienny, objawy lub objawy czynnego zapalenia błony śluzowej żołądka lub refluksu żołądkowo-przełykowego, choroba zapalna jelit)
- Dowód niedoboru immunoglobuliny A (IgA) (IgA w surowicy <5 lub granica wykrywalności testu)
- Dowody na obecność wirusa HIV, wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV), wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) na podstawie wywiadu medycznego lub badań laboratoryjnych.
- Objawy odpowiadające biegunce podróżnych towarzyszące podróżom do krajów, w których ETEC lub cholera są endemiczne (większość krajów rozwijających się) w ciągu dwóch lat przed otrzymaniem badanego środka LUB planowana podróż do krajów endemicznych w czasie trwania badania.
- Historia poważnych chorób psychicznych wymagających hospitalizacji lub jakichkolwiek prób samobójczych w ciągu ostatnich 2 lat.
- Historia znacznego nadużywania narkotyków lub alkoholu wymagającego hospitalizacji lub rehabilitacji w ciągu ostatnich 2 lat.
- Dowody znacznego nadużywania narkotyków, określone przez głównego badacza, podczas badania toksyczności.
- Mniej niż 3 stolce tygodniowo lub więcej niż 3 stolce dziennie zgodnie ze zwykłą częstością; luźne lub płynne stolce inne niż sporadyczne.
- Historia reakcji alergicznej na fluorochinolony, kotrimoksazol lub ampicylinę / penicylinę (wykluczone, jeśli uczulenie na dwa z trzech).
- Historia biegunki w ciągu 2 tygodni przed otrzymaniem badanego środka.
- Cotygodniowe stosowanie środków przeczyszczających lub jakichkolwiek środków zwiększających pH żołądka.
- Stosowanie antybiotyków w ciągu 7 dni przed otrzymaniem badanego środka.
- Stosowanie inhibitorów pompy protonowej, blokerów H2 lub leków zobojętniających sok żołądkowy w ciągu 48 godzin od otrzymania badanego środka.
- Historia szczepienia lub spożycia toksyny ETEC, cholery lub toksyny termolabilnej (LT) w ciągu ostatnich 5 lat.*
- Historia udziału we wcześniejszych badaniach ETEC H10407.*
- Użycie jakiegokolwiek innego badanego produktu w ciągu 30 dni poprzedzających otrzymanie badanego środka lub planowane użycie w okresie aktywnego badania.
- Stosowanie jakichkolwiek leków, o których wiadomo, że wpływają na funkcje odpornościowe (np. kortykosteroidów) w ciągu 30 dni przed otrzymaniem badanego środka lub planowanym użyciem w okresie aktywnego badania. (Miejscowe i dostawowe steroidy nie wykluczają pacjentów).
- Wszelkie inne warunki, które zdaniem badacza mogłyby wpłynąć na bezpieczeństwo uczestników lub zakłócić przebieg badania.
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Zapobieganie
- Przydział: Randomizowane
- Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
- Maskowanie: Poczwórny
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: H10407 wyzwanie 1
7 lub 8 logów szczepu E. coli H10407 z buforem CeraVacx
|
7 lub 8 logów bakterii z buforem wodorowęglanowym
Bakterie w dawce 8 logów z buforem CeraVacx
Bakterie w dawce 7 logów i bufor CeraVacx
|
|
Eksperymentalny: H10407 wyzwanie 2
7 lub 8 logów szczepu E. coli H10407 z buforem wodorowęglanowym
|
7 lub 8 logów bakterii z buforem wodorowęglanowym
Bakterie w dawce 8 logów z buforem CeraVacx
Bakterie w dawce 7 logów i bufor CeraVacx
|
|
Eksperymentalny: H10407 wyzwanie 3
6 logów E. coli H10407 z buforem wodorowęglanowym
|
7 lub 8 logów bakterii z buforem wodorowęglanowym
Bakterie w dawce 8 logów z buforem CeraVacx
Bakterie w dawce 7 logów i bufor CeraVacx
|
|
Eksperymentalny: H10407 wyzwanie 4
5 logów E. coli H10407 z buforem wodorowęglanowym
|
Bakterie w dawce 8 logów z buforem wodorowęglanowym
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Ramy czasowe |
|---|---|
|
Występowanie umiarkowanej lub ciężkiej biegunki
Ramy czasowe: 5 dni
|
5 dni
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Ramy czasowe |
|---|---|
|
Odpowiedź przeciwciał na podjednostkę b toksyny cholery, lipopolisacharyd i antygen czynnika kolonizacji
Ramy czasowe: 6 miesięcy
|
6 miesięcy
|
Współpracownicy i badacze
Współpracownicy
Śledczy
- Główny śledczy: Clayton Harro, M.D., Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health
Publikacje i pomocne linki
Publikacje ogólne
- McKenzie R, Bourgeois AL, Engstrom F, Hall E, Chang HS, Gomes JG, Kyle JL, Cassels F, Turner AK, Randall R, Darsley M, Lee C, Bedford P, Shimko J, Sack DA. Comparative safety and immunogenicity of two attenuated enterotoxigenic Escherichia coli vaccine strains in healthy adults. Infect Immun. 2006 Feb;74(2):994-1000. doi: 10.1128/IAI.74.2.994-1000.2006.
- Sack DA, Shimko J, Sack RB, Gomes JG, MacLeod K, O'Sullivan D, Spriggs D. Comparison of alternative buffers for use with a new live oral cholera vaccine, Peru-15, in outpatient volunteers. Infect Immun. 1997 Jun;65(6):2107-11. doi: 10.1128/iai.65.6.2107-2111.1997.
- DuPont HL, Formal SB, Hornick RB, Snyder MJ, Libonati JP, Sheahan DG, LaBrec EH, Kalas JP. Pathogenesis of Escherichia coli diarrhea. N Engl J Med. 1971 Jul 1;285(1):1-9. doi: 10.1056/NEJM197107012850101. No abstract available.
- Qadri F, Saha A, Ahmed T, Al Tarique A, Begum YA, Svennerholm AM. Disease burden due to enterotoxigenic Escherichia coli in the first 2 years of life in an urban community in Bangladesh. Infect Immun. 2007 Aug;75(8):3961-8. doi: 10.1128/IAI.00459-07. Epub 2007 Jun 4.
- Qadri F, Ahmed T, Ahmed F, Begum YA, Sack DA, Svennerholm AM; PTE Study Group. Reduced doses of oral killed enterotoxigenic Escherichia coli plus cholera toxin B subunit vaccine is safe and immunogenic in Bangladeshi infants 6-17 months of age: dosing studies in different age groups. Vaccine. 2006 Mar 6;24(10):1726-33. doi: 10.1016/j.vaccine.2005.08.110. Epub 2005 Oct 10.
- Qadri F, Svennerholm AM, Faruque AS, Sack RB. Enterotoxigenic Escherichia coli in developing countries: epidemiology, microbiology, clinical features, treatment, and prevention. Clin Microbiol Rev. 2005 Jul;18(3):465-83. doi: 10.1128/CMR.18.3.465-483.2005.
- Harro C, Chakraborty S, Feller A, DeNearing B, Cage A, Ram M, Lundgren A, Svennerholm AM, Bourgeois AL, Walker RI, Sack DA. Refinement of a human challenge model for evaluation of enterotoxigenic Escherichia coli vaccines. Clin Vaccine Immunol. 2011 Oct;18(10):1719-27. doi: 10.1128/CVI.05194-11. Epub 2011 Aug 18.
- Chakraborty S, Harro C, DeNearing B, Brubaker J, Connor S, Maier N, Dally L, Flores J, Bourgeois AL, Walker R, Sack DA. Impact of lower challenge doses of enterotoxigenic Escherichia coli on clinical outcome, intestinal colonization and immune responses in adult volunteers. PLoS Negl Trop Dis. 2018 Apr 27;12(4):e0006442. doi: 10.1371/journal.pntd.0006442. eCollection 2018 Apr.
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Oszacować)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Oszacować)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- CIR259
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .