Modelo de desafío de dosis baja con E coli enterotoxigénica
Validación del modelo de prueba de dosis bajas de ETEC en adultos de EE. UU. y nueva prueba de sujetos inmunes con una cepa homóloga de ETEC (H10407)
Este estudio validará un modelo para probar nuevas vacunas diseñadas para proteger contra infecciones intestinales con Escherichia coli enterotoxigénica (ETEC). ETEC es una de las causas más comunes de diarrea en los países en desarrollo y es una causa común de diarrea del viajero. Ahora se están desarrollando vacunas y su desarrollo se facilitará si tenemos un modelo válido para probar estas vacunas en voluntarios humanos. Anticipamos que las nuevas vacunas se administrarán a los voluntarios y luego se les administrará una dosis de la bacteria ETEC virulenta. Si la vacuna es eficaz, los voluntarios no deberían desarrollar diarrea, pero si la vacuna no es eficaz, los voluntarios tendrán diarrea durante unos días.
Durante este estudio, validaremos una dosis mínima de bacterias ETEC virulentas que sea suficiente para causar diarrea en voluntarios adultos sanos e identificar las condiciones que pueden hacer que este modelo sea confiable.
También determinaremos, en un grupo de seguimiento de voluntarios, si la exposición previa a la bacteria ETEC protegerá contra una enfermedad posterior cuando se expongan a la misma bacteria por segunda vez. Creemos que el grupo previamente expuesto estará protegido y estudiaremos la respuesta inmune a estas exposiciones para ayudar a diseñar vacunas que puedan lograr este tipo de protección.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
Este es un estudio en el que voluntarios hospitalizados adultos sanos serán desafiados con Escherichia coli, cepa H10407 usando diferentes condiciones. El estudio tiene los siguientes objetivos.
- Identificar un conjunto revisado de procedimientos para el modelo de desafío ETEC H10407 que permitirá una dosis de inóculo <108 organismos, y que causará diarrea en el 50 % o más de los sujetos sin causar diarrea de alta producción, según lo determinado por los volúmenes o signos de producción de heces. y síntomas asociados con hipovolemia.
- Para medir las respuestas inmunes mucosas y sistémicas a ETEC H10407 en sujetos ingenuos e inmunes.
- Determinar hasta qué punto la enfermedad entérica reciente debida a ETEC H10407 protegerá a los sujetos contra la diarrea cuando se vuelvan a exponer con H10407.
- Determinar hasta qué punto las respuestas de anticuerpos sistémicos y/o de la mucosa después de la diarrea por ETEC H10407 predicen la protección en un estudio de reexposición.
El estudio se divide en 4 cohortes. La primera cohorte probará cuatro condiciones de dosis y tampón para el desafío. Usando las condiciones que parecen ser las mejores, se le dará este desafío a un mayor número de voluntarios para validar estas condiciones. El tercer grupo se dividirá entre algunos voluntarios que habían estado enfermos durante estudios previos y algunos que no habían estado expuestos antes.
Se obtendrán muestras para determinar el grado de excreción de la cepa de desafío y las respuestas inmunitarias al desafío. Estos incluirán medidas de inmunidad intestinal tanto sistémica como local.
Actualización a mayo de 2010:
La parte clínica del estudio se ha completado y ya no está reclutando. Los resultados generales se presentaron en dos reuniones, incluida la de Vacunas para enfermedades entéricas en España en 2009 y la conferencia de ciencia médica de Estados Unidos y Japón sobre cólera y enfermedades entéricas en San Diego en 2009. Los voluntarios que recibieron la dosis más baja (7 logs), junto con un ayuno nocturno desarrollaron diarrea con una tasa de ataque de >75%. Los voluntarios que fueron desafiados por segunda vez con esta dosis estaban protegidos de enfermedades posteriores. La evaluación inmunológica de los voluntarios continúa.
Actualización a noviembre de 2011 Los resultados de las primeras tres cohortes se publicaron en 2011 (ver la cita a continuación). Se planea inscribir una cuarta cohorte para evaluar la virulencia de una dosis aún más baja de 5 y 6 logs de E coli. Se realizarán los mismos procedimientos que con las cohortes anteriores.
Actualización a abril de 2013 Después del desafío con 5 o 6 registros de la cepa H10407, las tasas de ataque fueron más bajas (aproximadamente 30 %). Entre los voluntarios que desarrollaron la enfermedad, la gravedad fue la misma que con dosis más altas. la finalización de estas dosis más bajas completa la curva de respuesta a la dosis para H10407. Para futuros estudios de provocación, se utilizarán 7 logs de H10407 con tampón de bicarbonato.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Maryland
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Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21205
- Center for Immunization Research, Johns Hopkins Bloomberg School of Public Heatlh
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Hombre o mujer entre 18 y 45 años de edad, ambos inclusive.
- Buena salud general, según lo determine el examen físico, las pruebas de laboratorio y el historial médico.
- Valores de laboratorio dentro del rango aceptable para hemograma completo (CBC), alanina aminotransferasa (ALT) y creatinina sérica según lo determinado por PI.
- Demostrar comprensión de los procedimientos del protocolo y conocimiento de la enfermedad ETEC al aprobar un examen escrito (nota de aprobación ≥ 70 %)
- Capaz y dispuesto a firmar un consentimiento informado.
- Disponibilidad para participar durante la duración del estudio.
- Solo mujeres: las mujeres en edad fértil utilizarán un método anticonceptivo eficaz durante el estudio, incluida la abstinencia, la anticoncepción hormonal, la barrera, los implantes o los inyectables.
Criterio de exclusión:
- Presencia de una afección médica clínicamente significativa (incluidas, entre otras, enfermedades crónicas, enfermedades inmunosupresoras, cáncer, diabetes, enfermedades gastrointestinales, como úlcera péptica, síntomas o evidencia de gastritis activa o enfermedad por reflujo gastroesofágico, enfermedad inflamatoria intestinal)
- Evidencia de deficiencia de inmunoglobulina A (IgA) (IgA sérica <5 o límite de detección del ensayo)
- Evidencia de VIH, virus de la hepatitis B (VHB), virus de la hepatitis C (VHC), por historial médico o pruebas de laboratorio.
- Síntomas consistentes con la diarrea del viajero concurrente con viajes a países donde la infección por cólera o ETEC es endémica (la mayor parte del mundo en desarrollo) dentro de los dos años anteriores a la recepción del agente en investigación, O viaje planificado a países endémicos durante la duración del ensayo.
- Historial de enfermedad psiquiátrica significativa que requiera hospitalización o cualquier intento de suicidio en los últimos 2 años.
- Historial de abuso significativo de drogas o alcohol que requiera hospitalización o rehabilitación en los últimos 2 años.
- Evidencia de abuso significativo de drogas, según lo determinado por el investigador principal, en la evaluación de toxicidad.
- Menos de 3 deposiciones por semana o más de 3 deposiciones por día como frecuencia habitual; heces blandas o líquidas que no sean ocasionales.
- Antecedentes de reacción alérgica a las fluoroquinolonas, cotrimoxazol o ampicilina/penicilina (excluido si es alérgico a dos de tres).
- Antecedentes de diarrea en las 2 semanas anteriores a la recepción del agente en investigación.
- Uso semanal de laxantes o cualquier agente que aumente el pH gástrico.
- Uso de antibióticos durante los 7 días anteriores a la recepción del agente en investigación.
- Uso de inhibidores de la bomba de protones, bloqueadores H2 o antiácidos dentro de las 48 horas posteriores a la recepción del agente en investigación.
- Antecedentes de vacunación o ingestión de ETEC, cólera o toxina lábil al calor (LT) en los últimos 5 años.*
- Historial de participación en estudios de investigación anteriores de ETEC H10407.*
- Uso de cualquier otro producto en investigación dentro de los 30 días anteriores a la recepción del agente en investigación, o uso planificado durante el período de estudio activo.
- Uso de cualquier medicamento que se sabe que afecta la función inmunológica (p. ej., corticosteroides) dentro de los 30 días anteriores a la recepción del agente en investigación o al uso planificado durante el período activo del estudio. (Los esteroides tópicos e intraarticulares no excluirán a los sujetos).
- Cualquier otra condición que, en opinión del investigador, pueda afectar la seguridad del sujeto o interferir con el ensayo.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Prevención
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: H10407 desafío 1
7 u 8 logs de E. coli cepa H10407 con tampón CeraVacx
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7 u 8 logs de la bacteria con tampón de bicarbonato
Bacterias en una dosis de 8 logs con tampón CeraVacx
Bacterias en una dosis de 7 logs y tampón CeraVacx
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Experimental: H10407 desafío 2
7 u 8 logs de E. coli cepa H10407 con tampón de bicarbonato
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7 u 8 logs de la bacteria con tampón de bicarbonato
Bacterias en una dosis de 8 logs con tampón CeraVacx
Bacterias en una dosis de 7 logs y tampón CeraVacx
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Experimental: H10407 desafío 3
6 logs de E. coli H10407 con tampón de bicarbonato
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7 u 8 logs de la bacteria con tampón de bicarbonato
Bacterias en una dosis de 8 logs con tampón CeraVacx
Bacterias en una dosis de 7 logs y tampón CeraVacx
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Experimental: H10407 desafío 4
5 logs de E. coli H10407 con tampón de bicarbonato
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Bacterias en dosis de 8 logs con tampón bicarbonato
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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Aparición de diarrea moderada o severa.
Periodo de tiempo: 5 dias
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5 dias
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
|---|---|
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Respuesta de anticuerpos a la subunidad b de la toxina del cólera, lipopolisacárido y antígeno del factor de colonización
Periodo de tiempo: 6 meses
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6 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Clayton Harro, M.D., Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- McKenzie R, Bourgeois AL, Engstrom F, Hall E, Chang HS, Gomes JG, Kyle JL, Cassels F, Turner AK, Randall R, Darsley M, Lee C, Bedford P, Shimko J, Sack DA. Comparative safety and immunogenicity of two attenuated enterotoxigenic Escherichia coli vaccine strains in healthy adults. Infect Immun. 2006 Feb;74(2):994-1000. doi: 10.1128/IAI.74.2.994-1000.2006.
- Sack DA, Shimko J, Sack RB, Gomes JG, MacLeod K, O'Sullivan D, Spriggs D. Comparison of alternative buffers for use with a new live oral cholera vaccine, Peru-15, in outpatient volunteers. Infect Immun. 1997 Jun;65(6):2107-11. doi: 10.1128/iai.65.6.2107-2111.1997.
- DuPont HL, Formal SB, Hornick RB, Snyder MJ, Libonati JP, Sheahan DG, LaBrec EH, Kalas JP. Pathogenesis of Escherichia coli diarrhea. N Engl J Med. 1971 Jul 1;285(1):1-9. doi: 10.1056/NEJM197107012850101. No abstract available.
- Qadri F, Saha A, Ahmed T, Al Tarique A, Begum YA, Svennerholm AM. Disease burden due to enterotoxigenic Escherichia coli in the first 2 years of life in an urban community in Bangladesh. Infect Immun. 2007 Aug;75(8):3961-8. doi: 10.1128/IAI.00459-07. Epub 2007 Jun 4.
- Qadri F, Ahmed T, Ahmed F, Begum YA, Sack DA, Svennerholm AM; PTE Study Group. Reduced doses of oral killed enterotoxigenic Escherichia coli plus cholera toxin B subunit vaccine is safe and immunogenic in Bangladeshi infants 6-17 months of age: dosing studies in different age groups. Vaccine. 2006 Mar 6;24(10):1726-33. doi: 10.1016/j.vaccine.2005.08.110. Epub 2005 Oct 10.
- Qadri F, Svennerholm AM, Faruque AS, Sack RB. Enterotoxigenic Escherichia coli in developing countries: epidemiology, microbiology, clinical features, treatment, and prevention. Clin Microbiol Rev. 2005 Jul;18(3):465-83. doi: 10.1128/CMR.18.3.465-483.2005.
- Harro C, Chakraborty S, Feller A, DeNearing B, Cage A, Ram M, Lundgren A, Svennerholm AM, Bourgeois AL, Walker RI, Sack DA. Refinement of a human challenge model for evaluation of enterotoxigenic Escherichia coli vaccines. Clin Vaccine Immunol. 2011 Oct;18(10):1719-27. doi: 10.1128/CVI.05194-11. Epub 2011 Aug 18.
- Chakraborty S, Harro C, DeNearing B, Brubaker J, Connor S, Maier N, Dally L, Flores J, Bourgeois AL, Walker R, Sack DA. Impact of lower challenge doses of enterotoxigenic Escherichia coli on clinical outcome, intestinal colonization and immune responses in adult volunteers. PLoS Negl Trop Dis. 2018 Apr 27;12(4):e0006442. doi: 10.1371/journal.pntd.0006442. eCollection 2018 Apr.
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- CIR259
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