Oksidatiivisen stressin diastolisen toimintahäiriön merkkiaineet (ODDS)

Tausta

Esittely:

Kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan (CHF) ilmaantuvuus on lisääntynyt merkittävästi. Vuosina 1971-1994 sydämen vajaatoiminnan vuoksi sairaalahoitoon johtaneiden karkea määrä nousi 8,2:sta 33,8:aan tuhatta kohden, mikä viittaa tämän sairauden esiintyvyyden huomattavaan lisääntymiseen.1,2 Lisäksi Framinghamin tutkimuksen tiedot viittaavat siihen, että CHF:n ilmaantuvuus kaksinkertaistuu jokaisen iän edetessä 45,2 vuoden jälkeen. Noin 43 %:lla sydämen vajaatoimintaa sairastavista henkilöistä on normaali systolinen toiminta tai diastolinen sydämen vajaatoiminta Diastolisen sydämen vajaatoiminnan esiintyminen on yleisempää naisilla ja henkilöillä, joilla on korkea verenpaine, sepelvaltimotauti, liikalihavuus ja diabetes mellitus, ja se liittyy merkittävään kuolleisuuden kasvuun.

Diastolinen sydämen vajaatoiminta ja diastolinen toimintahäiriö ovat yleisiä häiriöitä, joille on ominaista viivästynyt kammioiden rentoutuminen ja lisääntynyt diastolinen jäykkyys ilman systolista toimintahäiriötä. Typpioksidi (NO•) voi myötävaikuttaa näiden häiriöiden patofysiologiaan sekä moniin muihin prosesseihin. Ääreiskudoksessa NO on voimakas verisuonia laajentava aine, jota endoteelisolut tuottavat, ja sen uskotaan välittävän verisuonten rentoutumista vasteena asetyylikoliinille, bradykiniinille ja substanssi P:lle. Useissa eläinmallitutkimuksissa NO•:n endoteelituotanto on suhteettomasti parantanut vasemman kammion diastolista toimintaa ilman merkittävä vaikutus varhaiseen systolisen paineen kehittymiseen. Tämä osoitettiin fretin papillaarilihaksissa vasteena Substance P:lle ja toistettiin hiirimalleissa, joissa käytettiin cGMP-analogia NO•:n korvikkeena.

Sekä diastolinen toimintahäiriö että diastolinen sydämen vajaatoiminta liittyvät läheisesti verenpaineeseen. Viime aikoina olemme havainneet lisääntyneen oksidatiivisen stressin ja vähentyneen NO•:n saatavuuden hiirimallissa, joka kehittää diastolista toimintahäiriötä. Tarkemmin sanottuna deoksikortikosteronin aiheuttamassa hypertensiivisessä hiiressä, jossa kehittyy diastolinen toimintahäiriö, on todisteita endoteelin typpioksidisyntaasin (eNOS) toimintahäiriöstä, joka voidaan estää lisäämällä vähentynyttä kofaktoria, tetrahydrobiopteriinia (BH4). On hyvin tunnettua, että verenpainetauti liittyy lisääntyneeseen oksidatiiviseen stressiin ja BH4-hapettumiseen. Kun BH4 hapettuu, eNOS lakkaa muodostamasta NO•:a. Uskomme, että kun tämä tapahtuu sydänlihaksessa, sydämen NO•:n puute johtaa diastoliseen toimintahäiriöön, joka on hoidettavissa BH4-lisällä. Tämän hypoteesin seuraus on, että ihmiset, joilla on diastolinen toimintahäiriö, ovat enemmän hapettuneet kuin ne tapauskohtaiset kontrollit, joilla ei ole diastolista toimintahäiriötä (kuva 1).

On olemassa useita tapoja mitata oksidatiivista stressiä ihmisillä. Kätevimpiä ja vähiten invasiivisia ovat lipidiperoksidien (reaktiivisten hapen metaboliittien johdannaiset, dROM:t), isoprostaanien sekä hapettuneiden ja pelkistettyjen glutationisuhteiden mittaaminen. Glutationi on tärkeä vesifaasin antioksidantti ja olennainen kofaktori antioksidanttientsyymeille. Se suojaa endogeenisiä happiradikaaleja vastaan. Koska glutationi voi esiintyä hapettuneessa ja pelkistyneessä muodossa, se voi toimia puskurina lisääntyneelle oksidatiiviselle stressille. Lisäksi näiden kahden muodon suhteelliset määrät heijastavat ihmisten oksidatiivista tilaa. Olemme äskettäin lähettäneet käsikirjoituksen, joka osoittaa, että voimme mitata tehokkaasti oksidatiivista stressiä potilaiden verestä ja että tämä mittaus tekee eron ihmisten välillä, joilla ei ole eteisvärinää, epänormaalia sydämenlyöntiä, jossa on yhä enemmän todisteita siitä, että oksidatiivisella stressillä on merkitystä. .

Tavoitteet:

Yllä olevan keskustelun perusteella oletamme, että potilailla, joilla on diastolinen toimintahäiriö, on korkeampi veren oksidatiivisen stressin taso kuin tapauskohtaisessa kontrolliryhmässä. Tämä testataan vertaamalla oksidatiivisia stressimarkkereita verestä potilailla, joilla on diastolinen toimintahäiriö tai ei. Tutkimussuunnitelma tulee olemaan tapauskontrollimuoto, jossa kontrollit sovitetaan ikään (vuosikymmeniin), tupakointiin ja diabetekseen. Jos hypoteesi pitää paikkansa, se voi johtaa uusiin, tehokkaampiin hoitoihin sydämen diastoliseen toimintahäiriöön.